礼来终止CETP抑制剂Evacetrapib开发

【新闻事件】：今天礼来宣布在对其CETP抑制剂Evacetrapib的CVOT三期临床试验（ACCELERATE）进行中期分析后决定停止该药物的临床开发。分析显示Evacitrapib达到该试验临床终点的机会很小。这是继辉瑞torcetrapib、罗氏dalcetrapib第三个失败的CETP抑制剂。现在仅有默沙东的Anacetrapib三期临床还在进行。辉瑞原研发总监LaMatinna则建议安进放弃刚刚以15亿美元收购的同类药物TA-8995。这个消息令礼来把Jardiance心血管收益涨的那点股票全都吐出，一觉回到九月初。

【药源解析】: 制药工业以其高利润和激动人心的高挑战工作吸引了很多顶级人才，为什么世界最优秀的四家制药企业会投入如此重金开发一个现在看来希望非常渺茫的项目？难道辉瑞、礼来、默沙东的高层都是傻瓜吗？这些人可能是傻瓜，但不是和你我比。在新药研发变化莫测的技术、审批、支付迷宫中人类的智力明显不够用。

首先得讲一下这些项目开始时的历史背景。21世纪初降糖、降脂、降压药物是顶梁柱，免疫疗法被评为第一hype，主要药厂都面临2008-2012年之间的所谓专利悬崖。象默沙东、罗氏这样大企业必须依靠所谓重磅药物才能维持每年10%以上的增长，而当时成为重磅药物的唯一途径是寻找病人数目庞大的药物。那时的药物价格和现在不可同日而语，再好的药物也不能每年卖15万美元。新药开发需要15年，但药厂只要有一个季度达不到增长期待股东立刻翻脸。正是在这些压力下CETP成为一个红极一时的靶点。

但是HDL假说从来就没有可靠的确证数据。HDL假说是指降低HDL（而不是HDL-C）可能减慢血管壁胆固醇的转移。虽然HDL-C高的人群比正常人心脏病发病率低，但人体基因变异导致的低HDL-C并没有增加心脏病风险。通过抑制CETP升高HDL-C几乎没有数据支持。CETP变异人群确实HDL-C高，但心脏病发病率并不低。后来发现多个临床观测实验均发现CETP水平和心血管事件负相关，即CETP水平越低风险越大。但他汀的成功令制药界的确有点放松警惕，现在回头看LDL作为血液指标直接导致心血管事件可能是个特例而不是普遍现象（当然现在也不确定通过任何手段降低LDL都会有收益）。在这种几乎没有合理去风险的项目上投入如此重金一方面反映当时大药厂的无奈，另一方面也有一定轻敌成分。

这个结果会瞬间使降脂领域发生不少变化。默沙东的三期临床比礼来这个大两倍，所以即使微小收益也会被看到，但现在如何说服支付部门将是一个挑战。安进刚花了巨额资金购买了TA-8995，是否开始三期临床的确考验高层能力。PCSK9抑制剂的CVOT都在进行，虽然机理不同而且降低LDL更有效，但还是会令投资者心里打鼓。另一个口服降脂药ETC1002降脂和CETP抑制剂相似，如果evacetrapib和torcetrapib未能显示收益，FDA几乎铁定会在ETC1002上市前要求CVOT数据。新药环境瞬息万变，但新药项目的成长和更替却十分缓慢，这是新药研发最核心的挑战。

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