ADC到底是什么？（十七）ADC的历史地位

ADC已经产生了Enhertu、Trodelvy这样重磅药物，也是现在抗癌药最热门的前沿之一，但是在征服晚期肿瘤的漫长历史中ADC的历史地位难以用一时一势之短长判断，还是要看这个技术底层逻辑与晚期肿瘤治疗的匹配程度。以史为鉴，免疫疗法可能是晚期肿瘤治疗最重要的技术，但从车如流水马如龙到门前冷落鞍马稀也只用了10年时间。10年前的今天（2014年9月4号）Keytruda成为美国第一个上市的PD-1药物，而就在半个月前肿瘤药物开发的行业巨头基因泰克宣布终止免疫疗法研发。

尽管肿瘤药物是制药业和学术界投入最大的领域，但晚期实体瘤依然是个令人不寒而栗的恐怖疾病，目前发达国家患者自诊断开始算中值生存期约为10 个月。肿瘤如此致命有多种原因，肿瘤的hallmarks从2000年的6个增加到现在的10个，但这些特征也不能完全涵盖恶性肿瘤的复杂程度。比如同样是MSI结直肠癌，PD-1药物在未转移早期患者可以产生100%的完全应答率、但在转移患者的疗效要差很多。理论上同样剂量药物在癌细胞所能到的任何组织（原发或转移病灶）游离药物暴露量应该基本差不多，显然转移阶段肿瘤的抗打击能力更强。T-DXd已经批准用于所有HER2阳性实体瘤，说明这个药物在所有HER2阳性实体瘤都能杀死部分肿瘤。但T-DXd在任何肿瘤、包括最擅长的乳腺癌治疗也很难彻底清除肿瘤。

敏感肿瘤细胞或许比耐药细胞少了几个hallmarks，但从治疗角度看这个多样性本身、即肿瘤异质性可能是晚期肿瘤更重要的hallmark。肿瘤异质性越高清除全部克隆而不误伤正常组织的几率就越小，这也是为什么异质性成为肿瘤最依赖的镇山之宝之原因，再猖獗的肿瘤细胞如果都一样也不难控制。理论上组合疗法可以解决异质性、但是实操难度极大，因为单方药物开发的复杂程度已经到了现有技术极限了。对某个抗癌药敏感的肿瘤只要稍微变一变比如上调个MDR、下调个HER2就可以产生耐药，可以想象天然就存在成百上千个类似克隆的异质性肿瘤几乎无法用药物完全控制。

肿瘤细胞与正常细胞比有一些功能得到加强（那些hallmarks），如同足球运动员比普通人速度更快、力量更强。但是球员也分业余与职业，如同肿瘤有良性与恶性之分。更重要的是要赢得世界杯你不仅要用职业球员组队，而且队中需要不同能力的球员、替补阵容要有足够深度。新机理抗癌药面临的晚期末线患者基本就是这样一支难以对付的球队，他们经过业余到职业、预赛复赛的层层筛选，与11个随机球员比完全不在一个维度上。如果首发阵容受伤或进攻受阻，替补队员可能同样骁勇善战甚至更厉害。即使今天除少数情况外晚期肿瘤也基本无法治愈，只能延长几个月的寿命。

迄今为止最有效延长晚期肿瘤患者寿命的抗癌药是免疫疗法、尤其在黑色素瘤，遗憾的是多数患者对现有免疫疗法无应答。化疗药物虽然没有IO药物的长期应答，但仍是多数实体瘤治疗方案的核心，如果给到足够剂量可以清除所有肿瘤病灶、无论异质性多高。但这正是肿瘤治疗的练门所在、抗癌药的耐受剂量通常很有限。这也是ADC出现的核心驱动力，化疗药物理论上只要递送足够特异可以清除所有肿瘤病灶，但是迄今为止尚没有一个ADC药物能够选择性进入所有肿瘤病灶而不拿群众一针一线的。

肿瘤细胞虽然表面条形码与正常细胞不同，但肿瘤细胞基因组不稳定、这些条形码随时可以改变，所以作为递送地址不可靠。另外实体瘤空间异质性也导致很多肿瘤细胞无法与药物接触，笔者认为利用微环境中基因组相对稳定、又有一定流动性和归巢效应的免疫细胞递送ADC是一个方向，毕竟已经有人利用红细胞递送化疗药物、尽管尚未成功。从毒素角度看，虽然化疗潜在杀伤力巨大、但毒性问题实在难以解决。免疫系统可以杀死任何肿瘤细胞、或任何正常细胞for that matter，笔者认为无论哪个治疗模式，ADC or otherwise，都需要充分利用免疫系统与肿瘤细胞的博弈。虽然ISAC现在暂时处于低潮，但长期看还是一个重要前进方向。

ADC药物目前看可能会在一定程度上超越和取代部分化疗药物，但治疗价值尚无法与免疫疗法比肩（当然对于患者来说这两个疗法是合作而不是竞争关系）。ADC要想进入抗癌药名人堂或者需要显著提高提送效率，或者携带不同杀伤机制弹头。ADC本质是个赋能递送技术，对晚期肿瘤治疗的影响依赖ADC之外的技术突破。

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