虽然最近生物制药进入一个相对低谷期,但是新技术、新策略还是层出不穷、令人眼花缭乱。今天就梳理一下新药的主要前沿和背后的底层逻辑。
人体是个高度有序的复杂系统,有序系统变为混乱状态的动力很大(对于人体就是发生疾病),这是热力学规律、也与吃五谷杂粮就难免得病的生活常识一致。复杂系统从混乱恢复到有序难度很大,当这个系统是人的时候还涉及伦理问题。复原人体健康状态理论上可以在系统和零件水平实现,早期的药物发现依靠优质先导物,通过简单的化学修饰优化成药性质,比如水杨酸乙酰化后得到阿司匹林。但优质先导物并不多见、而神农尝百草的先导物发现模式在经济上伦理上都不现实,所以现代药物发现更多的是依靠以生物学靶点为基础的所谓理性药物设计。制药业搭建了一系列简化但失真的模型用于筛选优化药物。这显然不是理想模式、但是一个理想的折中模式。
优质靶点在新药发现中的价值无可比拟,很多新技术出现的深层原因都是因为优质靶点发现太难。优质靶点如同优质食材,怎么做都好吃、并不一定需要复杂烹饪技术。比如PCSK9不仅已经有抗体、RNAi药物上市,小分子、基因编辑药物也在研发中。二甲双胍、阿司匹林这样神药你都不好意思说是优化来的,似乎没有用到任何药物设计技能。PD1、GLP1这样优质靶点也只需相对简单的单抗或多肽技术就可以成为超重磅药物。
遗憾的是这样优质靶点不仅罕见、而且非常难找(这也是罕见的原因之一)。无论有多少资源、多牛团队,寻找优质靶点都是个靠天吃饭的行当。这也是没有任何一家药厂能持续发现首创重磅药物的原因,基本上大家轮流坐庄。大药厂虽然也投入重金寻找新靶点,但小型生物技术公司越来越成为探索新靶点的主力军。
寻找新靶点依然是、也永远会是新药创新的一个主要前沿。
优质靶点十分少见,但有些本来成药性较差的靶点在新技术的加持下是可能产生重磅药物的。多数新技术的本质是把多个功能整合到一个药物分子或组合中,如同足球比赛球员个人能力比较差的时候可以通过与队友的协同配合实现局部优势。其中一大类是多功能分子,如以ADC为代表的偶联药物、以PROTAC为代表的蛋白降解药物、以双抗为代表的分子链接器等。另一个思路是在核酸水平调控蛋白表达和功能,比如RNAi、ASO、mRNA疗法和基因疗法以及各种基因编辑技术。
偶联药物是现在一个主要前沿。以ADC为例,现在用的弹头都能抑制细胞分裂或损伤DNA,攻击的是所有细胞最核心功能和机构。别说正常人体细胞受不了,连寄生在人体的细菌都扛不住、化疗会经常造成患者菌群失调。但是通过抗体的靶向递送和缓释技术扶持,这些本来没有治疗窗口的药物可以实现一些治疗窗口,大大扩大了成药靶点空间。ADC可以看作是三功能分子,抗体负责药物分布和体内滞留时间、链接子决定在哪里释放毒素、毒素本身则负责杀伤。
双特异抗体也可看做是三功能分子,如果Fc有功能的话。可变区可以分别与两个抗原结合,即可以通过avidity效应实现更高选择性,也可以起到分子链接器作用把两类在正常生理环境下不在一起的细胞拉到一起形成全新的通信突触、比如TCE,Fc区域则与免疫细胞结合介导免疫杀伤。双抗ADC则看作是四功能分子,也是一个前沿。
PROTAC可以看作是细胞内的双特异分子,实现的功能也与传统抑制剂不同、可以降解目标分子。这就不仅局限在抑制靶点的某个功能,而是会将蛋白彻底清除、因此也就消除了这个蛋白所有已知和未知的功能,效果也与靶点验证所用的基因敲除、敲低技术更加一致。分子胶也是把两个素不相识的蛋白拉到一起,但比PROTAC更加微妙、分子的成药性也更好。还有几个其它TAC降解技术,总的理念是一样的、但利用的降解系统各不相同。
多功能也可以通过药物组合实现,比如刚刚上市的精分药物Cobenfy是一个中枢蕈毒胆碱受体M1/M4双激动剂xanomeline和外周胆碱受体拮抗剂曲司氯铵的复方组合。毒胆碱受体是个与精分相关的靶点、但在外周被激活会产生严重胃肠道副作用,仅在外周分布的曲司氯铵可以缓解这个副作用而不干扰中枢的治疗效果。这个设计与卡比多巴/左旋多巴组合设计类似,也是利用一个组分不能进入中枢而选择性减少外周毒副作用。另一类组合思路是利用一个辅助药物调节主药的代谢,比如新冠药物Paxlovid利用Cyp3抑制剂保护主药3CL抑制剂不被代谢。这本来就是抄艾滋病药物组合的作业,类似思路在更早的抗菌素组合(青霉素+内酰胺酶抑制剂)也有应用。更复杂的组合是利用一个组分弥补另一个组分的药理学瑕疵,比如Alkermes的抗抑郁组合ALKS5461。这好比残运会盲人短跑运动员配备一个正常视力的领跑员、二者需要非常精准的配合,目前成功的案例不多。
药物治疗可以认为是人工健康,因为自身恢复速度太慢或根本不可能。最近两年生成式AI在各个领域都产生深远影响,也不可避免地进入了新药设计。但是新药领域的数据质量参差不齐,很多优质数据没有发表,甚至很多tacit knowledge根本没有形成任何书面文件、完全储存在老师傅脑袋里,这对AI模型建立是个非常根本的障碍。新药设计不是一个优质信息太多人脑无法处理的问题,而是劣质信息太多需要经验有效剔除的问题。因此AI颠覆新药设计的难度要高于其它领域,但AI进入新药发现绝对是一个重要前沿。
新药发现的最前沿是发现优质新靶点,但因为找到可成药靶点难度和投入都很大,所以也有大量资源投入到用各种能把乙组靶点变成可成药靶点的新技术开发上。这基本就是新药前沿的底层逻辑。
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