默沙东、葛兰素联手开发I-O组合药物

【新闻事件】：今天默沙东和葛兰素宣布将联手开发PD-1抑制剂Keytruda和OX40激动剂GSK3174998这个I-O组合药物。即将开始的一期临床将招募晚期实体瘤病人，主要终点为耐受性和安全性。同时葛兰素透露他们拒绝了辉瑞收购意向，并宣布将在2020年前上市20个新药，做到自给自足。

【药源解析】：葛兰素最近晚期临床频繁失手，亟需挽狂澜于既倒式的新药。过去几年他们新药并不少但挣钱的大产品不多，所以2020年前20个新药得看是什么新药。去年葛兰素把抗癌业务转让给诺华，CEO也多次强调葛兰素要关注开发低利润、高销量的产品。但现在抗癌领域实在机会太多，所以最近增加了免疫疗法和表观遗传学抗癌投入。OX40（因为最早由剑桥大学发现，故有OX命名）是已经活化了的CD4+和CD8+ T细胞表面表达的一种TNF受体，其作用类似CD28作为T细胞共同激活信号开关，但OX40激动剂临床上没有发生象CD28激动剂TGN1418那样严重的副反应。现在制药界最大的一类药物是治疗自身免疫疾病的TNF抗体，所以激活TNF受体似乎应该增强免疫应答。

PD-1抗体可能是抗癌领域最重要的发现之一，正在成为多种癌症的治疗支柱。将来回顾历史PD-1抗体可能被认为类似于怀特兄弟的雏形飞机为现在航天产业奠定基础一样。找到一个治愈癌症的雏形比找到多个只能短期延缓癌症进展的完美药物更加重要。PD-1抗体最大的突破是在少数病人产生持久应答，类似于治愈水平的持久应答。现在需要把应答人群和肿瘤扩大，PD-1抗体提供了一个非常难得的起点。

人体免疫系统如同军队，对于入侵敌人需要真刀真枪地战斗。自身正常组织为了避免误伤发明了各种保护措施。但遗憾的是癌细胞学会了绑架了这些防护体系，所以即使免疫系统识别出肿瘤细胞的异常，也无法将其清除。PD-1和化疗、放疗、靶向疗法的组合也显示一定前景，但和其它免疫疗法的组合更加引人注目。这了策略相当于解除多种保护措施，可以对肿瘤细胞进行最有效的打击。在Yervoy和Opdivo组合显示叠加疗效并上市之后，I-O组合疗法前景更加看好。

现在以PD-1为核心的组合非常多，但基本处于随机试错阶段，会有很多失败的组合。但随着现在这些组合在临床前和临床研究的深入，希望业界有机会建立更可靠的动物模型和发现新的生物标记，这样可以更理性地设计I-O开发组合。所以现在的大量组合即使没有最后上市，也会为未来的癌症研究积累宝贵知识。

I-O组合的目标是扩大应答人群和适应症，但安全性是个很大的问题。Yervoy/Opdivo虽然提高了应答率但毒性也平行增加。小分子药物组合曾经有因为第二组分的加入降低核心组分剂量毒性降低但同样有效的例子，希望我们能尽快找到这样的I-O组合。I-O组合只是增加T细胞的杀伤力，如何选择性地杀伤肿瘤细胞最终会成为核心问题。所以个体化肿瘤疫苗的确是个重要方向。另外随着开始有部分病人被治愈，如何更安全地维持应答也可能成为一个市场。Exciting time!

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