ADC到底是什么？（二十二）桃花源的刀光剑影

首创药物因为临床前数据预测能力差所以成功率低且随机，ADC也不例外。绝大多数时候没有任何技术或猎药人能够根据临床前数据把那1%最后能成功的项目准确挑出来，这也是pick the winner策略备受诟病的原因，通常只有到了二期临床（肿瘤药物比较特殊，一期临床就有机会看到疗效信号）盲盒才能打开。如同古代相亲，不到盖头揭开时刻郎才女貌都是媒婆巧舌如簧画的大饼、多数情况并无法转化为现实。媒婆的动力是把项目推到掀盖头的时刻、也就是所谓的progress seeking而不是最大化转化成功率的truth seeking。这和各种临床前评价系统有异曲同工之妙，生存下来的多数是因为更容易看到阳性信号而不是更可靠转化为临床表现。

ADC药物因为长期以魔法子弹自居所以似乎转化成功率高于其它药物，但这可能只是幻觉。本周Elevation Oncology的CLDN18.2-MMAE ADC药物EO3021因为在新临床试验应答率未能达到前年公布的40-50%而被终止开发，令这个靶点/治疗策略受到一定质疑。这并非第一个终止开发的CLDN18.2 ADC，默沙东、施贵宝也先后终止了类似药物开发，现在大药厂只有阿斯利康还在坚持。事实上即使HER2这样标杆ADC靶点也至少有10款ADC因为各种原因终止了临床开发。ADC并非每次都能温酒斩华雄一样瞄准、射击、胜利，更多时候自己也是壮士一去不复返。

核心原因是ADC的工作机制并非完全清楚，有多少疗效来自抗体的魔法、多少来自子弹的杀伤力都会随着靶点、肿瘤病灶组织结构、抗体/毒素药理药代性质的改变而变化。ADC比其它药物结构和功能都更复杂、牵一发而动全身，而临床前评价体系并不能有效挑选出获胜组合。甚至早期临床因为样本比较小、难以准确反映高异质性肿瘤患者整体人群的复杂，数据都不一定可靠。另外新药发现除了me-too跟踪外就没有容易的项目，您要是以为ADC这个平台技术找了一个魔法子弹这个通俗易懂的口号就能增加成功率那就可能会犯骄兵必败的错误。过大渡河要做好顶着炮火爬过铁索桥的准备，而不要期待买了一张大泸定桥南站到北站的高铁票晚点几分钟都可以投诉。

即使幸运成为首创成功开发者市场也不再是赢者通吃，随着新药技术的普及，尤其是ADC这样抗体、连接子、毒素选择都门槛不高的技术平台，一旦优质靶点出现很多企业可以快速开发避开首创专利又性质接近的跟踪药物。如果护城河不够坚固，浴血奋战得来的成果会被跟踪者快速蚕食。传统策略是全面保护核心产品的各个方面、形成专利网，甚至可以做一些所谓defensive research合成一些类似物纯粹为了保护核心产品免受竞争影响。但对于ADC这样复杂药物来说漏洞太多，几乎没有可能同时完全保护抗体、连接子、和毒素。

这些现实决定多数企业在多数项目的竞争都是处于跟踪者地位、最多是抱团取暖，但跟踪也是有说道的、你不一定知道哪个项目会成功但一定要知道谁在前面探路。跟踪正确的开拓者如果足够接近也可能分一杯羹、弯道超车也时有发生，跟踪错误的开拓者则可能成为陪葬。虽然靶点成药机会对大小药厂是均等的，但大药厂资源丰富，化合物优化的比较深入全面、临床开发经验丰富、与药监部门沟通和人脉都占优势。虽然每个项目内在成药几率对大小公司基本一视同仁，但如果遇到好项目资源和经验丰富的药厂不会因为可控因素掉链子而失败、这增加了总体成功率。

当然也有大药厂赛诺菲允许iniparib潜伏到三期临床的露怯事件，小药厂Pharmacyclics独自建立BTK王朝的壮举，但总的来说大药厂项目更多由无法预测的biology决定生死，小药厂则还会有化合物优化不足、临床试验设计不完善等因素带来的不确定性。一个领域通常首创药物的表现决定开发节奏，比如ISAC在Silverback和Bolt失败后基本被业界放弃、而T-DXd在AZN加入后快速成为行业标杆。跟踪者如果因为首创非biology因素失败而被迫成为首创是一个不幸结局，如果首创开发给力就更容易在大树下面乘凉。

如果大家都跟踪少数大药厂在研项目势必造成严重内卷，更有效、当然也更难的是预测哪些小公司的在研项目短期内可能被大药厂收购而成为大药厂项目。每个大药厂都有自己擅长和关注的领域，产品线也都有可见空白需要补充，但是早期产品收购仍然有很多偶然因素。晚期资产收购相对确定，业界有个Feuerstein-Ratain规则、说估值低于3亿美元（15年前美元）的抗癌在研药物三期成功率极低，说明这个阶段产品估值可以作为收购的一个可靠判断标准。但这个时候项目价值已经比较明显，跟踪者不需要大药厂的举动作为指导。

ADC领域仍存在很多知识空白、作为开拓者要有头破血流的心理准备，每个新靶点、新毒素都要等到临床阶段才能拆开盲盒知道这个领域有多残酷。作为跟踪者则需要眼观六路，不要成为别人的陪葬。即使幸运女神光顾成为首创药物，因为跟踪项目的技术壁垒相对较低、内卷同样残酷，加固护城河比其它领域更重要。ADC并非新药的世外桃源，而是另一个刀光剑影的江湖。

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