股市吸星大法：Clovis肺癌药物引发股票暴跌70%

【新闻事件】：今天FDA要求生物技术公司Clovis提供更多数据支持其肺癌药物EGFR T790变异抑制剂rociletinib（CO-1686）的上市申请。同时FDA宣布只会考虑确证应答率，而在此之前Clovis公布的应答率包括未确证应答。按照新标准，rociletinib的500毫克剂量只有26%应答率，625毫克为34%应答。这意味着不仅rociletinib比原计划明年3月的上市时间会延迟，更重要的是和阿斯列康刚刚上市的同类药物Tagrisso比较rociletinib效果可能更差。这个结果引发Clovis股票暴跌70%，26亿美元市值被阿斯列康吸星大法抽走，AZ股票上扬4%。

【药源解析】：EGFR抑制剂是肺癌治疗的一个里程碑，但是除了少数病人有原发性T790变异外，约50%患者使用EGFR抑制剂会产生获得性T790变异。发生这个变异是所谓的看门氨基酸，结果令ATP的结合强度增加，而一代可逆EGFR抑制剂因为无法和后口袋结合而活性下降。药物化学的解决办法是使用不可逆抑制剂，这样ATP的结合强度再强也无法竞争，另外对抑制剂本身的结合能要求也下降，因为结合主要依靠797号半胱氨酸和配体的化学反应。

但后来的所谓二代不可逆EGFR抑制剂虽然对T790变异EGFR结合力较强，但对野生EGFR选择性不够，所以毒性较大。像rociletinib和Tagrisso这类所谓的三代抑制剂不仅对T790 变异和激活变异EGFR活性很高，而且对野生EGFR有相当的选择性，所以耐受性更好。这类药物不仅可用于T790变异人群，而且可能会升级到EGFR变异非小细胞肺癌患者的一线用药（即没有发生T790变异前就使用），所以有专家预测Tagrisso峰值销售可达30亿美元。

Rociletinib和Tagrisso的竞争一直处于胶着状态，原来报道的应答率相近，上市时间也差不太多。但今天的结果类似足球比赛的突然死亡，可谓此消彼长。虽然rociletinib仍然有机会上市，但挑战Tagrisso的可能大大下降。按理说找对了机理已经成功了一大半，但今天的例子表明药物化学的功底依然可以决定一个项目的成败。现在很多人认为小公司创新力更强，这可能主要体现在对新靶点的选择上。但竞争同一靶点大药企丰富的经验和充足的资源还是有一定优势。这两个化合物设计接近，都是针对797号半胱氨酸，都是用一个邻位甲氧基控制选择性，但rociletinib是Tagrisso剂量的6-7倍。虽然这两个化合物对野生EGFR选择性不错，但其代谢产物则可能有完全不同的性质。这些优化过程的微妙差别可能是rociletinib最后治疗窗口不够导致应答略差的根本原因。

当然Tagrisso也是根据应答有条件上市，最后可能没有生存优势被撤市。即使和化疗比显示生存优势还有EGFR抗体和免疫疗法的竞争，所以能否达到30亿年销售也未可知。现在抗癌领域治疗方法日新月异，市场寿命超过专利寿命对任何药物都是一个挑战。

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