FDA质疑BioMarin杜氏肌营养不良症药物drisapersen

【新闻事件】：FDA发布公告质疑BioMarin杜氏肌营养不良症药物drisapersen的疗效和安全性。公告说这个药物即使在杜氏肌营养不良症这样致命且无药可治的疾病也有太大毒性，包括血小板下降和严重肾损伤，而其疗效则没有可靠证据。受此消息影响BioMarin股票下滑5%，而其竞争对手Sarepta则股票上扬28%。FDA外部专家组将在下周二讨论drisapersen的利弊，FDA将于12月27日做出最后决定。

【药源解析】：杜氏肌营养不良症（DMD）是一种比较罕见的遗传疾病，由于肌营养不良蛋白基因变异所致。大概每3600个男孩会有一例这种疾病。女孩虽然可以有这个基因变异但不会有疾病症状。这个病目前没有任何有效药物，患者多在30岁之前死亡。Drisapersen是一反译RNA，可以跳过外显子51表达，所以可以帮助患者合成一些有部分功能的肌营养蛋白。Prosensa曾经和葛兰素共同开发这个产品，在一个二期临床显示一定疗效后在一个186人（因为是罕见病这个数字对DMD是很大的临床试验）参与的三期临床失败，葛兰素退出，drisapersen则以8.4亿美元被转卖到BioMarin。

BioMarin的竞争对手Sarepta 同类药物eteplirsen的审批申请已于今年8月被FDA受理，PDUFA 日期是2016年2月26日。这两个药物都获得FDA优先审批资格。今天公布的drisapersen肾毒性（61%用药者有肾毒性反应）令eteplirsen前景看好，但根据已有数据看这两个药物差别不大。Sarepta的临床试验也只有12人，而且没有新的试验数据，只是延长了原试验时间才积累足够信息申请上市。最重要的是二者都没有显著改善靶点的机理生物标记（肌营养蛋白）水平，这令看到的疗效信号大打折扣。临床试验假阳性信号很多，尤其是信号较弱而人群较小的时候。这种情况下其它辅助证据如生物标记变化就显得十分重要。

任何新药上市都要平衡风险和收益，这包括不上市的风险。因此FDA通常对无任何疗法的严重致命疾病药物上市申请会适当放宽标准，因为虽然药物疗效没有达到大众疾病药物疗效的标准，但因为没有任何治疗手段这些患者注定是死亡所以值得冒险。翻译成大白话就是死马当活马医。另外下周外部专家组的讨论会将包括两个小时病人家属陈述时间，而绝大多数家属都支持先上市哪怕只有一线希望的药物，这也可能影响专家组和FDA的决定。所以虽然今天FDA的公告用词严厉，但drisapersen并非没有任何生路。即使专家组给出负面意见也不等于FDA采纳专家组意见，现在FDA评审成功率高达96%。

BioMarin曾经以6750万美元将史上第一张优先评审券卖给赛诺菲。如果drisapersen上市他们将再获一张优先评审券，而现在这个评审券的价格已经在3-4亿美元。这两个药物的竞争也显示在某些领域me-better策略还有一定机会。如果有更有效的同类药物能显著提高肌营养蛋白水平则可能后来居上，当然也可能外显子51跳跃本身就是一个错误机理。这两个药如果都被FDA枪毙对DMD病人和家属将是严重打击，所以希望专家组至少能在其中一个找到足够的上市依据。

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