依沃西一线肺癌中国上市

【新闻事件】：今天康方生物PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西（Ivonescimab）在中国获得NMPA批准，用于一线治疗PD-L1表达阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。这一批准是基于其与帕博利珠单抗（Pembrolizumab，“K药”）进行的AK112-303/HARMONi-2 III期头对头临床研究的积极结果。尽管试验在无进展生存期（PFS）方面取得了显著优势，总生存期（OS）的期中分析结果尚未达到统计学显著性，这导致了康方生物的海外合作方Summit Therapeutics ($SMMT) 股票出现大幅下跌，引发了市场对于依沃西长期临床价值以及PD-1xVEGF双抗领域的广泛讨论。

【药源解析】：HARMONi-2研究是一项III期RCT试验，比较依沃西单药与K药在一线治疗PD-L1阳性NSCLC患者中的疗效和安全性。研究结PFS优势显著，在ITT人群中，依沃西组的中位PFS为11.14个月，而K药为5.82个月。依沃西将疾病进展或死亡风险降低了49%，风险比（HR）为0.51，伴随高度统计显著（P<0.0001）。今天公布的中期分析显示OS有改善趋势， 在39%数据成熟度依沃西组相较于K药降低了22.3%的死亡风险（HR=0.777），但并未达到本次期中分析预设严格的统计学显著水平（α=0.0001）。这导致Summit Therapeutics的股价大幅跳水40%，反映了资本市场对于抗肿瘤药物改善OS这一“金标准”的高度关注。

依沃西头对头击败K药的PFS数据、加上前几天在sqNSCLC的积极数据，另外此前有罗氏Tecentriq+贝伐单抗的ABCP方案已经获批， PD-1xVEGF双抗在某些场景可以带来优于PD-1单抗疗效应该不是什么意外。至于OS目前没有达到统计显著区分可能受多种因素影响，肺癌是一个恶性程度很高的肿瘤，任何疗法改进OS都十分困难。依沃西作为FIC想逆水行舟在这一重要适应症上头对头击败浴血奋战成为标准疗法的药王K药谈何容易。

肿瘤药物PFS与OS收益并非总是强关联、尤其在肺癌，Prasad等人既往的统计分析表明肺癌药物的PFS与OS相关性相对较弱。一是后线治疗会影响最后生存，二是PFS本身只是个代替终点、测量的是影像学上肿瘤停止进展的时间。依沃西显著延长了这一时间，意味着患者可以在更长时间内维持疾病稳定，减少肿瘤相关的症状、提高生活质量。但这段时间内的患者仍然是晚期肿瘤患者，疾病并未被根治甚至并未暂时治愈。

转移性肿瘤导致患者死亡的机制是多方面的，并非简单地肿瘤越小死亡几率越低。现在我们也并不是十分清楚肿瘤到底怎么杀死了患者、哪些病灶更致命。肿瘤的部位、侵犯重要器官、引起并发症（如恶病质、感染、出血等）以及患者整体身体状况都决定着预后。因此即使药物能有效控制肿瘤生长（反映在PFS上），也可能无法完全阻止肿瘤对患者生理机能的损害和引发致命并发症、从而影响OS的改善程度。

PD-1xVEGF双抗作为一个新兴的治疗类别还处于探索阶段，能否实现OS改善还有待观察。连PFS改进都无法预测OS改善，PD-1抗体+VEGF抗体组合临床表现如何、双抗是否在理论上或临床前组合效果更好、哪种分子形式更优等因素就更难以预测依沃西能否改善OS，肿瘤FIC药物基本都是在临床试验中筛出来的。比标准疗法改善肺癌OS如同世界杯决赛，一是比赛将非常艰苦、二是无法用训练水平甚至小组比赛成绩预测结果。PFS显著改善本身也是重要进展，如果能在美国人群（HARMONi-3）重现可能因此在美国上市。当然我们希望随着OS数据的成熟依沃西能够显示OS提升，令患者真正受益。

★ 请关注《美中药源》微信公众号 ★