唇齿相依的药物与靶点？

现代新药研发是个漫长、复杂、且昂贵的高风险过程，将其分割成多个风险可控步骤系统去风险化是一个实操的需求。您不能把一个成功率未知的化合物直接推进耗资上亿美元的三期，如同不能让一个没有经过各种比赛环境考验的球队去打世界杯。药物靶点是一个非常重要的去风险机制，靶点为中心因此成为新药研发的主流模式。

成为主流是有其深刻原因和合理理由的。首先有很多药物的确有明确可靠靶点，比如以PCSK9抗体为代表的抗体药物。其次靶点提供了理性药物设计和开发的基础、降低了开发总风险，根据药物与靶点结合能力和药代性质就能大概判断你的药物在什么剂量、哪些人群可能产生疗效。另外如果药物的动物疗效来自患者没有的靶点也就不要盲目把这样药物推进临床了，比如最早的STING激动剂DMXAA只对鼠源STING有活性、到人体显然无法重复小鼠疗效，后来就没有人继续浪费资源优化DMXAA了。

但是有些药物有明确靶点不等于所有药物开发都需要靶点， Arash Sadri最新的分析说只有9.4%小分子新药有是通过靶点驱动发现的、尽管这个比例存在争议。有些药物靶点是否与药物疗效有关也存疑，比如紫杉醇在肿瘤患者癌细胞内的浓度不足以抑制微管蛋白、这是它公认的作用靶点。靶向药物鼻祖格列卫是个BCL-ABL抑制剂，后来发现脱靶活性贡献了一些疗效。HER2 ADC在HER2阴性乳腺癌有效，PD-1药物在某些适应症选择PD-L1阳性患者需要加上非肿瘤细胞PD-L1。这些例子说明即使所谓精准医学药物也存在灰色地带。

不仅很多药物的靶点我们不知道，甚至并不是所有成功药物背后都有一个传统意义上的生物学靶点。比如40年代发现的碳酸锂到现在还是双相情感障碍的一线用药，难以想象锂离子在人体高浓度金属离子竞争下能与哪个蛋白高强度结合。这并非孤例，下表这些分子量小于200的药物除了几个共价药物大多都不会与生物分子以超过10nM亲和力结合，因为每个原子提供的结合自由能是有上限的（~0.3千卡/摩尔/重原子）、能够达到这个上限的分子很少见。这里面不乏二甲双胍、阿司匹林这样的大药，所以药物与靶点并非唇亡齿寒、或horse and carriage的共生关系。

尽管制药界为搭建现在靶点为中心研发模式倾注了大量心血和投入，但最近与业界一些朋友聊天一个基本共识是这个体系不可持续。虽然这个模式提供了一个10%的临床开发成功率，但随着开发成本和支付端压力的不断提升新药开发已经开始向负回报率挺进。雪上加霜的是，研发技术的普及令跟踪靶点为中心药物变得越来越容易，导致你九死一生验证的靶点可在瞬间成为内卷中心，FIC与me-too药物上市间隔越来越短。

生物体是一个复杂的系统、很多性质不能还原成部件功能，发生故障（疾病）并不一定是某个零件出了问题、而是多个零件的配合失调了。多年前冷泉实验室的Yuri Lazebnik教授写了一篇比较靶点为中心药物发现与修理收音机的文章，值得大家一读[1]。如同足球比赛，进攻丢球了不一定是传球线路上某个球员突然晕倒，更多情况是传球队员过度盘带错过最佳传球机会、接球队员占位不合理、队员体力下降动作变形等。系统故障要在系统水平排除，多年来靶点为中心模式的还原论基础不断受到质疑。系统生物学（Systems Biology）、表型筛选、高内涵筛选可能解决靶点为中心还原主义面临的一些问题，尤其在迅速成熟的AI支撑下。

不可否认的是靶点为中心模式雷打不动除了正当理由外也有制药业的一些行为因素作怪，比如有了明确靶点令我们觉得药物设计的理性、精准性、可控性都增加了，这为挑战高度不确定的药物开发提供一些安全感。靶点也是药物开发失败的一个主要甩锅对象，否定靶点比否定开发能力更容易接受。靶点作为研发主线也更容易评价进展，活性、选择性、生物标记物的改变都是成药前的里程碑，助力了现在追求进展（progress-seeking）而非真相（truth-seeking）的开发文化。

靶点对于某些药物是非常重要的，但不是所有药物发现都需要靶点、甚至不一定都有一个现在思考框架下的靶点。为了找到一个化合物的靶点我们发明各种化学生物学技术、如胞内卡宾蛋白标记，为了解决靶点不可成药性我们用尽了可能办法，从PROTAC、RNAi、到天文数字的DEL、多肽化合物库。这些技术固然重要，但我们不能忽略来自业界各领域观察者的共同体会，即过度依赖现有模式不可持续、我们需要关注主流之外的其它模式。

四分卫长传技术是橄榄球比赛最重要因素，但是没有看似低效的running game再怎么提高QB的长传水平也难以持续赢得比赛。因为你注定会遇到擅长防守长传的队伍，如同有些疾病不是因为单个靶点功能异常造成。Deming说过“It is not necessary to change. Survival is not mandatory” ，继续沉醉于靶点相关技术进展可能忽略行业面临的生存危机。是时候看看那些通过非靶点驱动发现的药物能给我们哪些生存启示。

[1]Lazebnik, Yuri. "Can a biologist fix a radio?—Or, what I learned while studying apoptosis." Cancer cell 2.3 (2002): 179-182.

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