药竞人择，适者生存：药源回顾2015

2015年即将结束，我们来回顾一下今年的主要事件和趋势。到今天为止美国FDA已经批准了40个新分子药物（NME），有望超过去年的41个。不仅如此，有些产品如Opdivo和Keytruda的适应症扩大可能比NME更引人注目。过去5年，NME呈持续上升趋势，制药工业似乎找到了和FDA审批标准吻合的研发方向和策略。然而研发成本的上升和支付部门对新药价格的限制成为现在制药工业的主要矛盾。如果说辉瑞以1600亿美元收购艾尔健作为避税手段引起美国财政部的反应还有情可原，微不足道的Turing引起整个社会对制药行业的口诛笔伐则预示严重的危机正在酝酿之中，某种形式的限价政策呼之欲出。

新药竞争的变化一日千里，去年枪管都打红了的丙肝领域现在已经风平浪静。今年新药的主战场转移到了肿瘤免疫疗法。哨卡抑制剂适应症扩大到肺癌、肾癌、和一线黑色素瘤，并可能把一些专利远未到期的新药赶出这些适应症。CAR-T虽然在血液肿瘤有所斩获，但耐药还是存在而且在实体瘤仍然久攻不下。但是这些免疫疗法在某些病人产生的持久应答令我们在对癌症宣战43年后第一次看到了取胜的一线希望。第一个溶菌肿瘤疫苗T-Vec、第一个生物仿制药Zarxio在美国上市也可能是大潮的潮头，而第一个女性性功能障碍药物Addyi则被认为是FDA过为小资。两个领先的PCSK9抑制剂如期上市，虽然第一个适应症还十分狭窄，而小分子降脂药ETC1002因为疗效欠佳以及厂家和FDA的沟通失误似乎难以成为主要威胁。礼来终止了evacetrapib的临床，而默沙东将完成anacetrapib的REVEAL试验，但多数人认为HDL药物大势已去。江山代有才药出，各领风骚一两年。

虽然多个DPP4抑制剂今年证明可以安全降糖，但SGLT抑制剂Jardiance成为第一个显示心血管收益的降糖药，但机理似乎不是降糖而是改善心衰，整个SGLT抑制剂家族也因罕见酮酸症被黑框警告。本来就可能成为超级重磅的心衰药物Entresto可能会从其降压疗效获得更多利润。在SPRINT高血压临床试验后Entresto身价进一步提高，因为这个大型试验发现血压控制在120毫米更有益。HER2靶向抗体和化疗药物组成的抗体药物偶联（ADC）原来部分疗效来自免疫系统，而免疫哨卡抑制剂的疗效得依赖胃肠道细菌组成。关公战完秦琼穿越去找黄飞鸿，黑猫白猫抓住耗子才是好猫。肿瘤应答率、无进展生存期、生存期至少在肺癌似乎关联不大。病人依靠科学，科学家依靠运气。

礼来和百健的粉状蛋白抗体solanezumab和aducanumab分别有一些积极进展，惹得罗氏也重返阿尔茨海默。另一个阿尔茨海默药物，葛兰素就将RVT101以500万转让后被包装上市一度市值超过30亿美元，引发业界对生物制药泡沫的质疑。NASH领域OCA获得FDA突破性药物并率先进入三期临床，吉利德等大企业也纷纷NASH，但Genfit的GFT505二期临床失败。RNA、DNA药物还在艰难地爬坡。DMD的两个药物基本上市无望，整个罕见病的研发势头比两年前明显放缓。虽然Bluebird Bio的镰刀状细胞贫血药物LengiGlobin在第一例病人显示疗效，但Mydicar在心衰临床试验失败，另一个基因疗法在LCA三年后失效，令人对基因疗法是否一劳永逸产生怀疑。诺华IL17A抗体Cosentyx上市，但安进的IL17受体抗体brodalumab却因意外自杀倾向摔倒在终点线前。同样令人惋惜的是Zafgen减肥药物beloranib三期临床因两例死亡事件已经无力回天，而已经上市的几个减肥药今年都是饿的瘦骨嶙峋。新药研发不仅道路漫长，而且随时都可能遭受灭顶之灾。

FDA不仅批准了40个新药，而且多次比PDUFA提前数月批准重要产品。Opdivo用于肺癌只用了4个工作日，以至于某些人质疑FDA的96%批准成功率是否过于宽松。但今年FDA也第一次取消了默沙东丙肝药物的突破性药物地位，在DMD患者家长声泪俱下的恳请中并未放弃科学原则。现在美国有些州的新药尝试权法以及国会刚刚通过的21世纪治愈法案会进一步考验FDA的立场。

今年出了两位华人科学家英雄。第一个是中国本土首位诺贝尔科学奖获得者屠呦呦教授。青蒿素挽救数以百万计的生命受之无愧，但到底是中药还是西药现在还没搞清楚。CRISPR-Cas9成为今年全球最重要的新技术，不仅令靶点确证这个新药研发关键步骤更加简单易行，CRISPR改造的异体CAR-T暂时控制了一个英国婴儿白血病。连比尔盖茨都开始投资这个新技术，而张锋则成了和雷锋一样如雷贯耳的科学英雄。中国企业同样显示了要与世界强国平起平坐的气势。恒瑞将PD-1抗体SHR-1210海外权益卖给Incyte，信达和礼来建立了广泛的技术合作，而和黄和百济分别准备在美国上市。中国制造到中国创造，世界第二医药市场应该具备决定自己命运的研发能力。

药价压力是制药工业2015年最为重要的特征，这会令以后的新药竞争更激烈、节奏更快。机会稍纵即逝，即使辉瑞、礼来也只能对着PD-1望洋生叹。隔靴搔痒式的鸡肋药物将彻底失去生存空间，制药史刚学到立普妥的同学可以跳过这一章了。万物生长靠太阳，制药行业的太阳就是支付部门。阳光不足正是考验产品价值的时候，以后不能显著改善标准疗法的新药必然会受到支付部门的挤压。药竟人择，适者生存。

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