Neratinib二期临床腹泻严重，Zytiga被NICE拒绝：两条猎豹同时受伤

【新闻事件】：今天Puma生物科技公布了其乳腺癌药物neratinib的ExteNet实验第三年结果。虽然转移性复发率（neratinib组无复发为90.5%，对照组为88.6%）基本和两年的结果一致（93.9%对91.6%），但三年疗效依然和两年比有所降低，令人担心会ExteNet重蹈HERA试验覆辙（2年时看到的疗效到5年时基本消失）。另外40%的患者出现3级以上腹泻，也是一个巨大的使用障碍。Puma股票下降6%，今天的67美元和巅峰的270美元比已经损失四分之三。

今天英国的NICE拒绝在晚期前列腺癌患者使用化疗前支付强生的药物Zytiga，认为其价值与价格不相符，但同意支付Astellas的Xtandi。Zytica是Puma现在CEO Alan Auerbach在Puma之前创立的Cougar生物科技所开发，但三期未完成被强生以10亿美元收购。今天Auerbach养的两条猎豹同时受伤，饱尝新药之艰辛。

【药源解析】：Puma去年公布ExteNet两年结果时曾经一天股票上扬3倍，引来很多人嘲笑辉瑞有眼不识泰山把这么好的neratinib廉价卖了。ExteNet是比较在早期HER2阳性乳腺癌患者手术后使用一年赫赛汀之后使用neratinib和安慰剂的无进展生存率，去年公布时只说复发风险降低33%，但没说绝对风险。今年ASCO之前才公布绝对风险是从从8.4%降到6.1%，令投资者大失所望。另外这个实验是比较neratinib和安慰剂，而不是和赫赛汀比，也令人生疑。再就是NERA的前车之鉴，大家担心两年时观察到的这个收益能否持续。但最令投资者失望的是40%的三级腹泻。去年在一个叫做ExteNet的晚期乳腺癌二期临床中neratinib错过一级终点和一个二级终点，曾引发股票下滑。

Neratinib和葛兰素的老药Lapatinib的作用机理相同，都是同时抑制HER2和EGFR，但前者是不可逆抑制剂，后者则是可逆型。Lapatinib于2007年上市，市场表现并不很好，2012年全球销售3个多亿美元，而后开始下滑。去年ASCO公布的一个叫做ALTTO的超大型（8000多人）乳腺癌结果中，Lapatinib+赫赛汀和赫赛汀比并没有增加无进展生存率，是去年ASCO的一个大事。现在Lapatinib被葛兰素卖到诺华，已经基本绝迹于江湖。HER2二聚抑制剂Perjeta和ADC Kadcyla的上市令HER2阳性乳腺癌变的非常拥挤。

所以即使Neratinib上市，其市场表现也令人担忧，今天NICE对Zytiga的态度再度提醒投资者现在支付环境的严酷。2010年Zytiga在一个叫做COU-AA-301的晚期前列腺癌三期临床中在化疗失败后使用比安慰剂延长OS 4.6个月，但2011年在一个叫做COU-AA-302针对未使用化疗的晚期前列腺癌患者的三期临床中在OS未达到统计显著时实验被提前终止。理由是另一个一级终点rPSF已经达到统计显著，加上COU-AA-301的OS疗效，继续进行COU-AA-302有伦理问题。虽然当时（1088病人中333死亡）已经接近统计显著，加上其它辅助证据几乎可以肯定Zytiga在化疗之前使用也会延长OS，但是毕竟强生没有这个数据。这也正是今天NICE限制的适用人群。这个教训以后所有企业都要记住。Medicines are for the people, but sometimes profits don't follow。

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