辉瑞抗抑郁药Pristiq在青少年人群失败

【新闻事件】：今天辉瑞报道其抗抑郁药物Pristiq（缓释琥珀酸去甲文拉法辛）在青少年（7-17岁）重度抑郁人群的临床试验失败，和安慰剂比较没有显著改善。这个试验共有363名病人参与，其中30%为7-11岁儿童。试验共有3臂，即安慰剂、低剂量（按体重折合相当于成人每天25毫克）、高剂量（按体重折合相当于成人每天35毫克），结果三组疗效均无统计差异。

【药源解析】：Pristiq是原惠氏产品，2009年惠氏被辉瑞收购以后成为辉瑞产品线的一员。这个产品已于2008年上市但当时有一些附加条件。其中一个条件就是惠氏必须按照青少年研究平等法案要求做青少年疗效临床试验。今年6月在另一个青少年病人的临床试验中Pristiq也未能比安慰剂更好改善症状。

文拉法辛是第一个五羟色胺-去甲肾上腺素重吸收抑制剂，但和百忧解无论分子结构还是机理都十分类似。文拉法辛是惠氏的主打产品之一，所以为在2010年专利过期能有换代产品惠氏开发了Pristiq。Pristiq是文拉法辛的活性代谢产物（少一个甲级），所以理论上和文拉法辛疗效相似。一个卖点是Pristiq比文拉法辛使用方便，因为后者得有一个剂量爬坡过程。但是Pristiq即使在成人的临床试验中也疗效一般，只比安慰剂多改善2-3点汉密尔顿指数，而且高剂量（100毫克）疗效消失。这种量效关系虽然并非没有可能，但多少令人怀疑疗效的可靠性。

鉴于以上信息Pristiq在青少年患者无效并非太大意外。青少年大脑与成人有较大不同，肝肾代谢也更活跃，另外还有一些现在未知的因素令很多在成人疗效非常可靠的药物在青少年无效。一个理论是这些药物都是用成年动物模型优化，所以在成人成功率高于儿童。但是这些动物模型即使是对成人疾病也十分不可靠，我高度怀疑用未成年动物模型能显著改善青少年人群抑郁药的成功率。一个令人惊讶的数据是这个试验中有30%患者是7-11岁的儿童。年龄这么小就患上重度抑郁实在不幸。

中枢神经领域用活性代谢产物延长产品寿命相当常见，因为没有可靠的优化办法。Pristiq虽然没有文拉法辛的辉煌销售但也是个不大不小的产品。今天这个试验结果基本堵死了Pristiq进入青少年市场这条路。

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