既强调概念也注重结果：浅谈美国FDA“突破性药物”评审

自美国总统奥巴马在2012年7月9日签署了《FDA安全与创新法案》以来，评审“突破性药物”资格（Breakthrough Therapy Designation）作为美国FDA继快速通道、加速批准、优先审评以后的又一个特别新药评审通道正式实施。到目前为止，美国FDA一共收到40份“突破性药物”申请，其中小分子35份，生物药5份。12份申请已经被拒，18份仍在审查当中。截止5月3日，获得“突破性药物”资格的包括如下10个药物或药物组合：

Ivacaftor（Vertext）治疗囊性纤维化。
Ivacaftor + VX-809（Vertext）治疗囊性纤维化。
Ibrutinib（强生和Pharmacyclics公司，三项）治疗套细胞淋巴癌（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）和原发性巨球蛋白血症肾损害（WM）。
LDK378（诺华）治疗ALK阳性、克里唑蒂尼（Xalkori）治疗无效的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。
Palbociclib（辉瑞）治疗雌激素受体（ER）阳性、HER2阴性，局部晚期或转移性乳腺癌。
Daclatasvir/Asunaprevir/BMS-791325组合（施贵宝）是无干扰素的治疗丙肝的组合药物
Lambrolizumab（默克）治疗黑色素瘤
Daratumumab（强生和Genmab公司）治疗多发性骨髓瘤。
SD-101（Scioderm）治疗遗传性大疱性表皮松解症（EB）

“突破性药物”资格的申请通常与IND一同提交，但也可以作为补充文件申报。“突破性药物”至少满足两个条件：（1）适应症是严重或致命性疾病、（2）临床前或初步临床数据证明至少在一个临床终点上明显优于现有疗法。和“快速通道”一样，“突破性药物”的评审也是为了加速严重或致命性疾病药物的研发与审批。主要区别包括：前者要求至少在一个临床终点上明显优于现有疗法，而后者强调未满足医疗需求。“突破性药物”的认定比“快速通道”更加严格，享有“快速通道”的所有权利。和“快速通道”相比，获得“突破性药物”资格的药物开发能得到包括FDA高层官员在内的更加密切的指导，保障在最短时间内为患者提供新的治疗选择。美国FDA承诺从以下几个方面支持获得“突破性药物”资格的药物开发：

1. 保障厂家和评审人员在新药开发过程中自始至终的信息沟通。
2. 对生产厂家即时提供获得新药审批必须的临床或非临床评价数据的要求。
3. 确保临床设计科学合理、可行性高、效果好。减少潜在低疗效患者的招募人数。
4. 成立多功能项目团队，为药物评审提供从药理到生产的多方位咨询，提高审批效率。
5. 必要情况下指定FDA高级官员和最有经验的审评专家参与项目评审。

对FDA“突破性药物”资格的解读不能完全顾名思义。“突破性药物”并不都是首创药物（first-in-class）或新药设计理念的创新。比如目前FDA批准的十个“突破性药物”中，固然有崭新机制的象kalydeco（ivacaftor）、ibrutinib、palbociclib等创新药，同时也包括me-too类新药lambrolizumab、LDK378，或几种实验药的组合（比如施贵宝的Daclatasvir、Asunaprevir、BMS-791325药物组合）。所以，不能过度解读“突破性药物”资格。“突破性药物”资格的评审是美国FDA为了加速严重或致命性疾病药物的研发与审批的又一个渠道。获得“突破性药物”资格也不代表或暗示FDA对最终新药上市申请的任何承诺。然而，纵观到目前为止FDA批准的十个“突破性药物”，笔者认为FDA“既强调概念也注重结果”，也就是说新设计理念固然重要，技术或分子的优化也受到监管部门的鼓励。对新药厂家来说，反映了新药研发以“首创新药为主，深度优化为辅”的新药开发趋势。

囊肿性纤维化是一种遗传疾病，其中一个亚型因为缺少一种酶，导致食物未被消化即进入肠道，约有一半的患有囊肿纤维化的患者会发生重复性胸腔和肺部感染。Kalydeco代表基因学的又一个胜利，虽然只治疗囊肿性肺纤维化的4%人群，但机理清楚，是真正分子和生物意义上的单一疾病。Kalydeco通过直接调控致病基因，疗效显著。另外，Kalydeco的研发模式反映未来新药研发的方向：将来的疾病诊断不会仅以症状为标准，还要再从分子水平细分，达到个体化或精准治疗的效果。这样虽然患者人数减少，药价不可避免地升高，但从社会学考虑，降低了大部分患者群采用低效或无效的治疗，提高了医疗效果，以致医疗的社会总体投入并没有显著攀升。

布鲁顿（Bruton）酪氨酸激酶（BTK）是调节成熟B细胞恶性肿瘤细胞黏贴、凋亡和迁移的关键蛋白激酶。Ibrutinib（PCT-32765）是首创的BTK不可逆抑制剂，能有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。多个临床实验证明，ibrutinib对慢性淋巴细胞白血病（CLL）、复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和多发性骨髓瘤显示明显疗效。

周期蛋白依赖性激酶（CDK）是一个很老而又颇具争议的抗肿瘤靶点，自上世纪九十年代开始就进行过多项临床实验，因为药效不明显且显示较高毒性而一直未能进入晚期临床研究。鉴于CDK对正常细胞的调控功能，大部分业界专家相信尤其是广谱的CDK抑制剂作为抗肿瘤药的治疗窗口会很小。Palbocyclib（PD-0332991）同时抑制CDK4和CDK6。这两种蛋白激酶和细胞周期蛋白D结合，调节细胞周期G1期的时相转变。抑制CDK4、CDK6能阻止视网膜母细胞抑癌基因蛋白（Rb）的钝化，因而干扰肿瘤的生长。Palbociclib和来曲唑（letrozole）联合用药的一个二期临床实验结果显示，和来曲唑单独用药相比，联合用药组的中位无进展生存期从单独用药的7.5个月延长至26.1个月，具有统计学显著。

CD38是一种II型跨膜糖蛋白，在多发性骨髓瘤等血液肿瘤细胞表面呈现高表达，一直是单克隆抗体免疫疗法的重要标靶。然而，早期开发的抗CD38抗体临床前表现并不理想。Daratumumab是一种新型抗CD38的单克隆抗体，对特定CD38抗原表位呈现较高的亲和力，能诱导高活性的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性反应（CDC），且不受骨髓干细胞存在的影响。尽管Daratumumab还处于早期临床开发（I/II期）阶段，动物实验表明，低剂量的daratumumab即能有效地抑制血液肿瘤的生长。

遗传性大疱性表皮松解症（EB）至少包括23种不同类型，和多种基因突变有关，致使相关蛋白的合成障碍或结构异常，导致不同解剖部位水疱的产生。这种致命性、预后差的遗传性皮肤病，除了保护皮肤、防止感染等措施以外尚无特效疗法。SD-101是一种外用药膏用于治疗多种遗传性大疱性表皮松解症（EB）。早期开放标签的II期临床结果证明，使用三个月的SD-101治疗能使88%患者的皮肤损伤在一个月内完全愈合，其余患者损伤面积还有57%的缩减。

和以上kalydeco、ibrutinib、palcocyclib、daratumumab和SD-101不同，Lambrolizumab和LDK378都不是首创新药（first-in-class）。但早期临床实验显示，黑色素瘤患者对lambrolizumab（MK-3475）的应答明显高于同类抗PD-1单克隆抗体nivolumab （BMS-936558），而LDK378对同类首创ALK抑制剂克里唑蒂尼（Xalkori）治疗无效的转移性非小细胞肺癌患者也显示应答。

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性死亡1（PD-1）受体是抑制T-细胞免疫检查点的分子机制之一。通过劫持激活的T-细胞免疫检查点，癌细胞得以逃脱免疫反应，避免T-细胞的进攻。已经证明抗PD-1单克隆抗体nivolumab能有效地治疗转移性黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、前列腺癌或肾癌等。Lambrolizumab也是靶向PD-1，恢复免疫细胞攻击肿瘤细胞的能力。有85名患者参加的Ib临床实验显示，有51%的患者表现出抗肿瘤应答，有9%的患者在第12周或12周之后表现出完全应答。

LDK378是选择性的络氨酸蛋白激酶ALK抑制剂，用于治疗ALK阳性、克里唑蒂尼（Xalkori）治疗无效的转移性非小细胞肺癌患者。虽然其避免抗药性的分子机制还不清楚，诺华报道在一系列ALK阳性，使用克里唑蒂尼治疗仍然有进展患者的一期临床实验中，有高达百分之八十的患者对LDK378表现应答。

施贵宝的另一个“突破性药物”是daclatasvir和另外两种在研抗病毒药asunaprevir（一种NS3蛋白酶抑制剂）和BMS-791325（一种NS5B非核苷聚合酶抑制剂）的组合。几天前施贵宝声称在一个小型早期临床实验中，这个不含有干扰素的三种药物组合达到百分之百的持久性病毒学应答（SVR)。尽管结论尚早，却符合公众对丙肝竞赛全口服,、治愈率高、周期短、以及毒副作用小的夺冠要求，受到FDA的“表扬”。

从以上对美国FDA“突破性药物”评审结果的分析说明，药物监管部门在希望发现具有新型机制的创新药以外，也鼓励在原有基础之上进一步完善现有疗法。这个政策进一步强化了FDA鼓励能为患者带来真正治疗价值的新药，而将疾病人群的大小放在次要位置。多种迹象表明原研药公司在研发策略上将被迫转型。曾经支撑制药工业多年的细微改进大众常见慢性病药物的所谓“重磅药物”模式正在退出历史舞台，取而代之的将是和已有药物比较有显著改进的“突破性药物”。笔者希望社会的需求和制药业盈利模式的进一步磨合将推动这个“朝阳工业”的新一轮飞跃。

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