重磅药物的少年时代

【新闻事件】：去年所有药厂股票表现最好的是美国生物制药公司再生元，涨了32%。但过去两天他们股票下跌7%，主要原因是其未来重磅药物PCSK9抑制剂Praluent被报道和8起自杀事件有关，最后证明这只是一起自杀事件被重复汇报7次。加上另一个自杀者从来没有使用过Praluent，但被错误汇报。在这一期的JAMA中有一篇文章讨论诺华未来重磅药物Entresto的阿尔茨海默副作用问题。根据动物实验Entresto的分组之一sacubitril能蓄积粉状蛋白，所以可能诱发阿尔茨海默症。FDA已经要求诺华做一个大型RCT来排除这个风险，但实验结果要到2022年才能出来。

【药源解析】：这两个产品都是公认的未来重磅药物。Praluent和安进的同类药物Repatha被认为可能成为美国医疗系统最大的负担，而Entresto被认为是2015上市的45个产品中最有商业前景的单个产品。这两个药物走到现在已经经历九九八十一难，但是要成为真正的重磅药物还有很多工作要做。

和很多人想象的不同，极少有重磅药物天生就口含银勺未经磨难就到市场上收钱。即使成功上市也需不断努力，而且可能随时被意外事件重伤。Praluent的自杀副作用纯粹是个错误，所以对这个产品没有太大影响。但Entresto的上市后临床可是非常昂贵的随机、双盲、对照试验，而不是观察。这一是非常昂贵，二是在这个结果出来之前市场吸收肯定会受到影响。

粉状蛋白在阿尔茨海默病的作用非常不确定。过去10年若干在动物模型清除粉状蛋白或抑制其合成的药物在病人并未产生任何疗效，所以在动物增加粉状蛋白到底有多大风险？这些心衰病人两年死亡率是20%，药物诱导阿尔茨海默需要多长时间？当然阿尔茨海默症绝非任何人应该得的疾病，但是这种理论上的风险需要多少投入排除才值得？如果发现这个机理在动物模型和其它复杂疾病相关，是否也需要用RCT排除？这些成本最后都要转嫁到医疗系统，支付系统是否能承受这样绝对安全的药物？

重磅药物少年时代突然夭折的事件屡见不鲜，有的合理、有的值得商榷。当年惠氏的减肥重磅药物Fen-Phen组合由于对心脏瓣膜的严重副作用被撤市，惠氏赔了200多亿美元。这个无可争议。而葛兰素的糖尿病药物Avandia因为2006年被质疑有心血管副作用被FDA黑框警告，销售从25亿一年跌到9000万。但2013年FDA认为这个副作用不可靠所以去除了警告，但此时Avandia专利已经过期，青春一去不复返。无论是否合理，药物在收回全部利润之前厂家都难免一直提心吊胆。重磅药物的少年时代同样阻力重重。

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