ALKS5461错过两个关键三期临床试验一级终点

【新闻事件】：今天美国生物制药公司Alkermes宣布其抗抑郁药物ALKS5461错过两个关键三期临床试验的一级终点。这两个分别叫做FORWARD-3和FORWARD-4的试验中，共有800多对标准疗法应答不佳的抑郁患者参与试验。结果两个剂量的ALKS5461都未能比安慰剂改善抑郁症状。第三个三期临床FORWARD-5仍在进行中。这个试验必须是显著的阳性结果ALKS5461才有上市可能。Alkermes股票今天被无情腰斩。

【药源解析】：ALKS5461是丁丙诺啡（Buprenorphine）和Samidorphan的复方组合。前者是阿片受体kappa亚型拮抗剂，但有mu亚型激动剂活性，所以有成瘾风险。Samidorphan则是mu亚型拮抗剂，可以抵消丁丙诺啡的激动剂功能，净结果是抑制kappa亚型。而基因敲除实验显示失去kappa亚型的动物对压力不敏感，所以这个复方作为一个新型抗抑郁药物开发是有很坚实理论基础的。

抑郁是世界主要疾病之一，影响3-4亿世界人口。多数患者对标准疗法应答不理想，美国>60%的患者需要使用二线药物，>40%对二线药物也应答不理想。近些年由于抗抑郁药物研发的困难，多数药厂离开这个领域，所以ALKS5461是备受关注的新产品。开发抑郁药物药厂通常要做3个三期临床，以便至少有两个阳性结果用于上市申请。ALKS5461今天在两个三期失败，前景不容乐观。

抑郁是个波动很大的疾病，疾病症状受多种随机因素影响，疗效判断没有硬指标而依靠医生的主管判断，所以安慰剂效应是个非常大的问题。一是安慰剂效应大，二是安慰剂效应波动大，难以预测。这两个临床试验为降低安慰剂效应，采用了一个叫做SPCD的新颖实验设计，即把没有安慰剂应答的患者重新随机分配到用药组和安慰剂组。如果这些人能保持对安慰剂的无应答则增加药物显示疗效机会。虽然这个设计把安慰剂应答率从17%降到8%，但显然没能扭转乾坤。

虽然基因敲除和动物模型用药疗效都不错，但回顾这个药物的二期临床，量效曲线是令人胆怯的倒U型曲线，即低剂量疗效好于高剂量。这已经是个不祥之兆。这个例子再度说明中枢疾病的动物模型靶点确证十分不可靠，如果没有一定的临床确证风险极大。这也是又一个设计充分的复方组合但未能显示预期的临床效果。拜登总统的大规模组合免疫疗法计划应该认真平衡一下这个策略的利弊。

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