Zafgen减肥药物beloranib三期临床达到一级终点

【新闻事件】：前天美国生物技术公司Zafgen宣布其主打产品metAP2抑制剂beloranib的临床实验达到一级终点。在6个月的临床试验中，Prader-Willi 病人使用1.8毫克beloranib体重下降4.05%，使用 2.4毫克体重下降5.3%，而安慰剂组体重增加4.15%。另一个一级终点食欲过盛行为也有统计学显著改善。病人的起始体重约100公斤，所以比安慰剂降低8-10公斤，比二期临床效果略差。当然更严重的问题是在两个用药组各有一例死亡事件，曾导致FDA叫停这个临床试验。但是这个疗效结果还是令投资者反应积极，Zafgen股票上扬一倍，而且有专家认为还有一倍上扬空间。

【药源解析】：Beloranib曾则被评为可能改变世界的6个药物之一，但去年连续出现两例死亡事件令这个药物的前景大打折扣。Zafgen处理这个临床事件的不透明也令投资者很是愤怒，股票一度暴跌70%。Prader-Willi综合症（PWS）是一种罕见的遗传肥胖症，患者食欲异常所以重度肥胖，带来各种生理、心理问题。PWS现在尚无批准药物，对普通肥胖病人非常有效的胃结扎手术对PWS患者也效果不佳，所以很多人认为beloranib有相当大上市可能。

但是 beloranib在临床试验中的两例死亡事件也是非常大的不确定因素，毕竟没有比死亡更严重的副作用。这两例死亡出现在两个不同剂量组，所以靠控制剂量未必是个有效控制风险手段。但由于beloranib机理复杂，目前也没有好的生物标记可以区分高风险病人。肥胖患者本来血栓风险就高于正常人，beloranib似乎能增加血栓风险，这无疑是个非常大的不利因素。

PWS是个遗传疾病，源自第15对染色体变异。所以beloranib只能改善这个疾病的肥胖症状，而对其它症状没有帮助，更不能根治这个疾病。Beloranib说是metAP2抑制剂，既能抑制食欲又能加快代谢，但实际机理可能相当复杂。PWS患者时刻处于饥饿之中，经研究发现这些人有一种叫做ghrelin荷尔蒙水平高于正常人很多。所以ghrelin受体拮抗剂曾经是个相当治本的热门靶点，但多年过去似乎也没有什么真正进展。针对ghrelin抗体也曾有报道，但没有进入临床。

Beloranib从分子结构看是个不可逆抑制剂，而上周法国发生的BIA 10-2474事件不知是否会加重药监部门对这类药物的怀疑。PWS是个非常严重的疾病，Beloranib六个月降低10%体重在减肥药中算是疗效非常显著，但其血栓、致死风险也是一个不容忽视的严重缺陷。即使上市也必将有黑框警告和特殊物流要求，加上PWS相对罕见beloranib应该是个niche产品。

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