Feuerstein-Ratain规则

作者：路人丙

【新闻事件】：今天代谢病领域有两个好消息。一是FDA批准了FDA批准阿斯列康的瘦素类似物Metreleptin (Myalept),用于治疗一种极罕见的代谢病叫做获得性一般化脂肪萎缩症（acquired generalized lipodystrophy）。礼来也宣布其一周一次GLP激动剂Dulaglutide和诺和诺德每日一次Victoza比较显示非劣效。

【药源解析】: 虽然都是代谢疾病，糖尿病和一般化脂肪萎缩显然市场不可同日而语。前者是只有数百人的超级罕见病，后者则是当今最为庞大的疾病。这两个极端不同的疾病却都有大公司追逐，而且这两个药物都是注射剂，令人深思。

Metreleptin源自Amlyn，后被施贵宝和阿斯列康收购。去年年底，施贵宝把所有权益卖给阿斯列康专攻免疫抗癌药物。所以这个药物是收购的遗留产物，并非由大公司首先开始研发。但是阿斯列康一直保留这个项目也说明对其价值的认同。大公司进军罕见病已不是新闻，罗氏和葛兰素都公开进军这个领域。孤儿药的好处我们以前讲过多次。Leptin于1994被发现，到现在只有这么一个产品，说明竞争非常不激烈。Metreleptin的目标是能用于稍大的部分脂肪紊乱症，如果能批下这个适应症Metreleptin的年销售可达3亿美元。这对阿斯列康不是什么大产品，但也不是毫无价值。由于这个机理十分新颖，如果在临床使用中能发现其它适应症则可以继续扩大销售。这种罕见病使用注射剂不足为怪。

Dulaglutide则正相反。GLP是糖尿病血糖控制的一个关键荷尔蒙，竞争十分激烈，现在已有3个同类产品在市场上。DPP4抑制剂能减缓GLP的降解，但每日GLP的分泌有限，所以DPP4抑制剂疗效有极限。而GLP激动剂则有更广阔的治疗空间，而且有降低体重的疗效。减肥效果尽管一般，但对糖尿病患者（多数是肥胖患者）这只能是个优势。这也是为什么注射剂Victoza作为降糖药去年也卖了21亿美元。对于糖尿病患者来说注射是个很大负担，Dulaglutide只需每周注射一次，所以使用上更方便。专家估计虽然作为第四个GLP激动剂上市其峰值销售也可达20亿美元。

另一个相似的地方是礼来和阿斯列康是最近5年研发成绩最差的两个大药厂，今天二者殊途同归，对这两个公司来说也算是天边的一丝光亮。当然最为受益的还是患者，我们今天又多了两个和疾病斗争的武器。
作者：路人丙 来源：美中药源 点击数：
制药工业错综复杂，很多事情无法解释和预测，因此产生了很多经验规则，比如众所周知的Lipinski 5规则（Rule of 5）和前些天提到的Sabry规则。今天和大家介绍一下Feuerstein-Ratain规则。这个规则说市值低于3亿美元的制药公司无法单独成功完成抗癌药的三期临床实验并得到阳性结果进而在美国上市。和其它规则不同，目前这个规则尚无例外。

2011年，Street.com的专栏撰稿人Adam Feuerstein和芝加哥大学的肿瘤教授Mark Ratain分析了过去10年58个抗癌药的三期临床成功率，发现市值低于3亿美元公司的21个三期临床全部失败，而市值高于10亿美元公司的27个三期临床则成功21个。

大家都知道相关不一定意味着因果关系，一个常用的比喻是每天闹钟响的时候也是太阳升起的时间并不意味着太阳是被闹钟叫起来的。乍一看市值和三期临床成功率没有半毛关系，但这里面确实有一些因果关系。抗癌药是现在最为热门的研发领域，如果有好的产品一是大药厂会花高价收购，另外即使不被收购投资者也会热捧这样的股票。比如据说默克准备今年在PD-1抑制剂的开发共投入40亿美元，而今年1月Intercept的一个二期临床药物（虽然不是肿瘤药）的阳性结果令其股票一日内增长300%，共产生40亿美元市值。所以如果在三期临床时还未被收购，或投资者认为还不值3亿美元说明这个产品能成功的几率非常低。这就是为什么这两个表面上风马牛不相及的事情实际是由很大关联的。

这个规则背后的另一重要事实是二期临床是新药开发的一个最重要的关口。投资者和大药厂可以相当可靠地根据二期临床结果估计三期临床的成功率，而根据临床前数据估计二期临床的成功率则要困难得多。这也再一次说明无论投资者还是希望快速跟踪世界前沿的制药公司，应该及时、准确地分析二期临床附近的数据，进而做出最快反应。

市值低于3亿美元的小公司对复杂的肿瘤药物三期临床实验的经验也少于大公司，而且和FDA的工作关系以及沟通渠道也不如大公司，资金紧张也会在一定成度上影响实验的设计和执行。这些因素也会影响成功率，但不足以把Feuerstein-Ratain 规则变成滴水不漏的定律。当然任何规律存在的目的就是被推翻，Feuerstein-Ratain 规则被打破只是迟早的事。能找到这个窍门的公司必定会一夜暴富。

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