FDA抗癌药专家委员会12：1拒绝提前批准rociletinib

2016年4月13日 | Filed under: 制药企业,抗肿瘤药,文献综合 | Posted by: 路人丙

【新闻事件】：今天美国FDA抗癌药专家委员会（ODAC）以12：1的绝对优势反对生物技术公司Clovis的肺癌药物—EGFR T790变异抑制剂rociletinib（CO-1686）的提前上市申请。主要理由有三个，即rociletinib的疗效、剂量、和副作用。Clovis最早公布的客观应答率（ORR）包括了未经证实的应答，而后来经过证实的应答低于预期，只有30%左右，远低于开始的60%。另外Clovis把剂量从500毫克剂量提高到625毫克也缺乏PK研究支持。最后高血糖和心电图QT波延长这两个严重副作用是否能抵消rociletinib的疗效FDA也存疑。尤其是阿斯列康的同类药物Tagrisso显示更好风险收益比，病人已经有了治疗选择。Clovis必须完成现在的TIGER-3三期临床，即使上市也得2019年。

【药源解析】：约50%患者使用EGFR抑制剂会产生获得性T790变异。以rociletinib和Tagrisso为代表的三代EGFR抑制剂不仅对T790 变异和激活变异EGFR活性很高，而且对野生EGFR有相当的选择性，所以耐受性更好。这类药物不仅可用于T790变异人群，而且可能会升级到EGFR变异非小细胞肺癌患者的一线用药（即没有发生T790变异前就使用），所以有专家预测Tagrisso峰值销售可达30亿美元。

Rociletinib和Tagrisso开始临床研究的时间差不太多，二者的竞争一直处于全速奔跑状态。Tagrisso的临床研究只用了32个月即被提前批准上市，创造最快临床开发纪录。但这种高速推进策略允许犯错误的空间也很小，Rociletinib为了能跟上步伐显然犯了不少错误。这时候有些公司选择使用盘外招。以未证实应答率作为申请上市根据是不可能的，但Clovis反复在公司网站、ASCO这样的职业年会、甚至顶级杂志《新英格兰医学杂志》发表文章中使用这类数据。

Rociletinib主要副作用为高血糖和QT波延长，FierceBiotech今天报道有17%患者因为这两个副作用死亡，这应该是个误读。实际上高血糖可以用降低剂量和降糖药控制，QT波延长也可以用降低剂量控制。这两个副作用均没有导致患者终止实验。估计是因为这个人群死亡率较高而这两个副作用发生也较频繁，所以有17%死亡患者或者高血糖或者QT波延长，但不一定是因为这两个副作用致死，而是死于肺癌。QT波延长可能导致多型性心室性心律不整（Torsade de Pointes，TdP），严重可以导致死亡。但药物QT波延长致死极为罕见，1983-1999这16年最经常导致QT波延长的20个药物总共有25例因TdP死亡案例。约有1/4的QT波延长是因为抑制一个叫做hERG的离子通道，所以很多化合物优化都有hERG数据。

Clovis一直号称Rociletinib可以击败Tagrisso，股票一度超过100美元。但去年11月FDA因为应答率问题要求Clovis提供更多证据，当天Clovis股票暴跌70%。现在Clover股票为每股14美元，比去年峰值下降近90%。其市值2.5亿美元已经落入Feuerstein-Ratain规则所指市值低于3亿美元公司无法成功上市抗癌新药的行列。有专家说Rociletinib不上市可能对投资者是好事，因为如果大力推广仍然无法销售是更大的损失。