Tremelimumab间皮瘤失利，临床试验筛选药物模式不可持续

【新闻事件】：今天阿斯利康宣布其CTLA4抗体tremelimumab在一个间皮瘤的二期临床试验失利。在这个叫做DETERMINE、共有571人参与的临床试验中，tremelimumab作为二三线药物没有达到改善总生存期这个一级终点。具体实验数据没有公布，阿斯利康股票下滑2.4%。

【药源解析】: Tremelimumab原是由辉瑞开发，是比Yervoy更早进入三期临床的CTLA4抗体。当时因为对免疫疗法开发经验不足，在2008年中期分析显示OS无区别后辉瑞放弃了tremelimumab，并于2011年把这个产品卖到MedImmune。几周前tremelimumab和PD-L1抗体durvalumab组合在没有经过免疫疗法治疗但接受过化疗肺癌患者的一期临床显示一定疗效，但二线肺癌现在已经有两个免疫疗法批准，所以当时股市反应平淡。

间皮瘤是个比较特殊的肿瘤，一般认为这个肿瘤主要是因为石棉引起，所以发病机理对单一。这个肿瘤较为罕见，但却相当致命。只有铂类药物批准用于这个肿瘤，大概能有1年的生存期。当然也有个别患者能存活很长时间，其中最有名的当属原哈佛大学著名生物学家/科普作家Stephen Jay Gould。他40几岁得了间皮瘤但活了20年，最后死于另外一种癌症。他得了间皮瘤后写的短文“The Median Isn't the Message”被称作有关癌症和统计学最具人文关怀的文章。

肿瘤免疫疗法最近因为检查点抑制剂和T细胞疗法的成功吸引了大量资本，但是今天这个失败也提醒我们反思即使是IO这样的颠覆性疗法我们也必须考虑开发成本问题。因为临床试验的高成本，所以化合物必须在进入临床之前进行严格的优化和遴选。遗憾的是免疫疗法在目前的临床前模型疗效并不突出，所以现在并不知不同疗法的临床前数据优劣是否可以转化成临床疗效区分。Tremelimumab在相关动物模型显示了一定疗效，但并未转化成病人疗效。另一个预测应答的办法是使用患者生物标记，但免疫疗法的生物标记现在也比较模糊。几个已经发表的免疫浸润T细胞和间皮瘤预后关系研究结论矛盾，所以间皮瘤是否有足够免疫原性而对CTLA4抗体应答原来就存有疑问。

但是在IO巨额回报吸引下很多厂家愿意冒巨大风险，实际上就是用临床试验来筛选化合物。这长期看是个不可持续的模式。磨刀不误砍柴功，建立相对可靠的临床前筛选模式、寻找预测应答的肿瘤生物标记是IO长久发展必要做的工作。虽然PD-1抗体在多个实体、血液肿瘤产生罕见疗效，但这不等于我们可以足够准确地预测IO疗效。事实上IO这个概念已有百年以上历史，但在这段历史的绝大多数时间内IO并不成功。所以PD-1可能是个幸运例外，以后新IO疗法的成功率会向中值回归。不能所有IO都按Opdivo的推进速度开发，和赌博一样，新药开发最重要的素质是纪律性。只看回报不顾风险会令制药工业损失大量研发资本。

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