中枢药物研发重返主战场？

【新闻事件】：今天Rodin Therapeutics的CEO Adam Rosenberg发表博客文章宣称中枢疾病药物可能会重返新药研发主战场，主要原因包括市场的巨大和技术的进步。最核心的改进是要把疾病的诊断和其分子机理挂钩，以死去多年的科学家（如帕金森，实际是多种疾病的组合）命名疾病对药物开发无益。分子水平诊断可以保证后面诸多技术难题的解决如靶点确证、生物标记的选择等会更加系统。他说现在靶点为中心的主流模式和对疾病本身的治疗要求（而不是仅改善症状）令传统的临床偶然发现和整体动物药理模型为主要驱动力的研发体系已经跟不上形势。但是大药厂（如诺华）逐渐回归这个领域以及最近几个引人注目的新公司（如Sage）似乎表明业界对这个主要疾病领域的信心在回升。

【药源解析】：中枢神经系统疾病是当今世界最主要的疾病负担之一，但是人脑的复杂令中枢药物研发十分困难。所以尽管市场诱人很多大药厂都纷纷撤出这个领域，以至于很多消费者组织呼吁制药工业关注这个领域、药监部门提供审批优惠政策。所以这个市场引力是相当显著的。

传统的中枢药物或者来自民间草药如吗啡，或来自临床偶然发现，如第一代抗抑郁药物。50年代后这个守株待兔的模式已经无法提供足够的先导物，制药业开始用动物行为模型寻找新型药物。这个模式找到的最有名的一类药物是苯并二氮卓药物，但其发现和守株待兔也没有太大区别。Leo Sternbach刚工作时用他读书时的化学反应随机做了一系列化合物，但有一个反应生成了一个意外副产物，就是苯并二氮卓原型。当时也没什么用，两年后打扫实验室时发现这个化合物就送到药理学家那测了一下，发现动物的焦虑有明显改善，于是中枢药物最重要的一个分子骨架就这样诞生了。

但是这个模式有个致命的弱点，即只能找到改善症状的药物，很少能逆转疾病的恶化。当然如果能长久控制症状是否有分子病变病人也并不在乎，但多数药物随着疾病的恶化疗效也渐渐力不从心。而靶点为中心模式虽然也找到一些重磅药物如百忧解，但和中枢极度复杂的信号传递系统比我们的研发模式显得捉襟见肘。

现在的主要技术进步是影像学和生物标记的发展，基因组的破解也令靶点蛋白的发现更加容易。但是靶点确证依然是巨大障碍，多数靶点选择都和掷骰子差不多。以前听一个讲座他们选择D4的唯一原因是氯氮平有D4活性，但氯氮平和至少20个其它靶点有类似活性。由于真正确证靶点太少，以至于现在没有公认的靶点确证模式。当然最困难的是动物模型的不可靠性，源自人脑与动物大脑的本质差异。如果没有这个本质差异动物实验的伦理性将面临巨大挑战，所以在某种意义上说用动物模型优化中枢药物有点自相矛盾。中枢药物的优化可能会被迫放弃动物疾病模型，而只使用整体动物生物标记数据。这个模式优化分子水平定义疾病的生物标记可能是中枢药物重返主战场的主要条件。

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