最后的贵族：默沙东降脂药依折麦布/Vytorin标签扩展被拒

【新闻事件】：昨天FDA拒绝了默沙东降脂药依折麦布/Vytorin（辛伐他汀+依折麦布）标签扩展的申请。这两个药都已上市多年，被批准用于降低LDL。但前年IMPROVE-IT试验结果证明在他汀背景上使用依折麦布可以降低高风险人群心血管发病率。默沙东因此申请把依折麦布标签扩展到降低心脏病患者心血管疾病风险。但是去年12月FDA专家组认为这个疗效太轻微，以10：5反对这个申请。其中一个专家说你得仔细盯着才能看到这个疗效，一眨眼就可能错过。昨天FDA只不过正式宣布依折麦布的命运。

【药源解析】：15年前他汀降脂药是最为盈利的一类产品，寻找他汀专利过期后的替代产品是当时制药工业最热门的话题。这里面包括被给予厚望的PCSK9抑制剂和基本没有翻身可能的CETP抑制剂。当时先灵葆雅准备以乙酰辅酶A酰基转移酶（ACAT）为靶点，但优化过程发现ACAT活性和动物疗效并不相关。先灵索性放弃了ACAT活性，以动物疗效为指标优化这个系列，这在90年代是一个比较大胆的做法。后来发现Zetia是通过抑制胆固醇吸收起效。现在正在开发的另一个降脂药ETC-1002机理也比较模糊。

依折麦布上市时药监部门、尤其是支付部门对CVOT要求还没有现在这么高，所以依折麦布以及Vytorin销售很好，先灵也尽量拖延CVOT试验。2006年一个叫做ENHANCE测量动脉血管硬化的实验显示Vytorin没有疗效，但结果拖到2008年才公布，后来因此默沙东赔了近7亿美元。但是血管硬化也不一定就会增加心血管事件，所以IMPROVE-IT成了衡量依折麦布价值的最重要实验。

2014年，即依折麦布上市12年后IMPROVE-IT结果正式公布。使用依折麦布7年可以把高风险人群心血管发病率从34.7%降低到32.7%，即6.4%的相对风险下降。这是一个科学上的胜利，显示非他汀药物降低LDL也有心血管收益，也间接强化了他汀疗效主要来自降低LDL这个假说。如果没有观测到这个疗效，我们对血脂的理解将大打折扣。这个结果也是后来PCSK9抑制剂在没有CVOT数据即被批准上市的重要因素。但这个疗效确实非常微弱，按当时药价需要88万美元才能避免一例心梗。而且这个收益几乎全部来自糖尿病人群。

昨天这个决定对默沙东并无实质影响，因为依折麦布仿制药已经被FDA有条件批准，将在年底在美国上市，欧洲专利也在两年内到期。依折麦布在发现、销售等很多方面印有90年代药物的历史痕迹。现在即使PCSK9抑制剂这样有明确基因数据支持、降脂疗效高出依折麦布很多的降脂药也只能从很小的家族高血脂症开始，而且支付部门还高度谨慎，销售情况远不如预期。在现在全球限制药价压力下，依折麦布这样的药物再想成为重磅药物已经非常困难。依折麦布很可能会成为制药工业没有outcome数据但依然销售辉煌的最后贵族。

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