技术改进、设施整合，CAR-T细胞疗法进入2.0时代

【新闻事件】：今天Fred Hutchinson癌症研究中心的大牛，也是Juno Therapeutics的共同创始人之一Stan Riddell教授在Nature Biotechnology上报道了一种“功放机”式的新型嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法。这种新的T细胞设计通过引入一个小蛋白标记。Riddell教授在小鼠实验中证明，这种新型的T细胞技术不仅能提高活性、缩短T细胞的再处理时间，更重要的是还给CAR-T细胞疗法加入了一个“开关”。另外，Juno Therapeutics今天还公布和Fred Hutchinson癌症研究中心、西雅图癌症护理同盟（Seattle Cancer Care Alliance，SCCA）、以及华盛顿大学医学院成立“一条龙”式的临床试验中心，重点开发肿瘤的免疫治疗。

【药源解析】：嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T）是近代科学发展史上最重要的颠覆性发现之一。美中药源之前甚至撰文评述，CAR-T细胞疗法的技术挑战和重要性都能和人类首次登月相媲美（见CAR-T：医药界的阿波罗11？）。CAR-T细胞疗法也是制药工业开发最快的抗肿瘤免疫疗法，自宾夕法尼亚大学的Carl June在2010年为一个6岁的白血病小女孩，艾米丽•怀特黑德（Emma Whitehead）进行了第一例CAR-T细胞疗法以来，CAR-T细胞疗法尤其针对治疗晚期血液肿瘤已经获得巨大成功，即便是只有数月甚至数周生命的晚期急性或慢性淋巴细胞白血病（ALL或CLL）患者经过CAR-T细胞治疗，应答率也可能高达90%以上。不仅如此，CAR-T细胞疗法的应答时间也远远长于传统或靶向疗法，比如艾米丽•怀特黑德治疗5年之后还能检测到改造过的白细胞存在。

遗憾的是目前所谓的第一代CAR-T细胞疗法的成功还仅限于治疗血液肿瘤。固体肿瘤对CAR-T细胞疗法的应答率要低得多。比如诺华的CTL019在一个实体瘤临床试验（CART-meso试验）中，19个病人中最先使用的6个人都没有表现应答，只有4例显示病情稳定（见小车CAR-T进入实体瘤受阻）。除此之外，CAR-T不是一种药，其治疗程序的复杂程度远高于我们已经认为非常复杂的生物大分子药物。不仅需要培训高级的专业人员，对临床设施的要求也非常高。当然费用也非常昂贵，整个疗程在美国大约需要50万美元。虽然CAR-T细胞疗法已经在临床取得举世瞩目的成功，但我们对CAR-T细胞疗法的认识依然还很肤浅，我们不仅没有找到CAR-T用于治疗固体肿瘤的途径，甚至还无法预测在哪类病人会产生有效扩张。年龄、基因风险因素、治疗历史、甚至剂量和应答率都没有呈现明显相关性。我们也还没有完全掌控因CAR-T细胞疗法造成的细胞因子释放综合征（CRS）。这些都是下一代CAR-T细胞疗法（CAR-T 2.0）亟待解决的难题。

为了简化CAR-T细胞疗法的操作程序，降低参与医院的治疗门槛，GE开发了一种相对“便携“的细胞疗法设备，把目前专业人员处理的、复杂的、高门槛的整个T细胞萃取、改造过程自动化、流程化，而且设备体积也要相对便携得多。而Juno Therapeutics则从另一方面着手，和Fred Hutchinson癌症研究中心、西雅图癌症护理同盟、以及华盛顿大学医学院成立临床试验中心，从地域、空间、相关医生等多个角度整合了资源，形成了一条龙的CAR-T细胞疗法服务。这样既方便了患者也降低了成本。

Riddell教授的改良版CAR-T细胞疗法虽然还没有进入临床，但临床前结果已经证明，和传统的CAR-T 1.0相比不仅改良后的T细胞活性更高，活化时间也从通常的14-20天缩短至9天，如果再能象“解药”一样能及时控制“细胞因子风暴”，更会是一个巨大的优势。CAR-T细胞疗法是当下制药工业最大的开发热点，虽然CAR-T 1.0还未获得监管部门批准，但进一步的改良版CAR-T 2.0已经悄然兴起。正是因为CAR-T细胞疗法的出现人类从来没有这样接近过征服癌症。

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