减肥药Contrave心血管安全试验正式发布，Orexigen面临摘牌

【新闻事件】：今天JAMA正式发表了Orexigen减肥药Contrave的心血管事件临床试验结果。这个试验叫做LIGHT，可以译为“轻”（减肥药）或“光”，但却给Orexigen带来了无尽的黑暗。这个药物可以降低5%的体重，因为中期分析显示无严重心血管风险有条件上市。但Orexigen在只有25%（不到100例）心血管事件发生时提前以专利形式公开了降低41%心血管风险这个不成熟结果。而按规定连公司内部人员只有极少数人可以接触这个信息。结果FDA要求Orexigen和合作伙伴武田重新做一个约耗资2亿美元的CVOT试验，武田要求Orexigen单独负责这笔开销。LIGHT实验因为过多病人退出而无法得到可靠数据于去年5月提前终止。Orexigen股票现在跌破1美元，面临被纳斯达克摘牌厄运。

【药源解析】：这个正式发布的文章已经没有太大意义，但是也公布了一些重要信息。据估计即使没有出现提前泄露数据的事件，LIGHT试验按原计划完成，Contrave也不大可能显示心血管收益。在50%心血管事件时早期观测到的优势基本已经全部消失，只有12%差异，远低于25%事件发生时的41%差异。就连不超过40%心血管风险这个一级安全终点都无法证实，所以Contrave是否安全都无定论。FDA可能要求Orexigen加上心血管风险未知这个警告，令本来销售就不好的Contrave更加雪上加霜。

这是一起较为罕见的事件，是投资者、参与医生和病人多方的浪费，实在不该发生，不知当时Orexigen是怎么想的。公布当天股票确实暴涨60%，但很快就有人指出这个数据应该严格保密，当天股票以上扬30%收盘。但后面FDA、临床试验负责人、和合作伙伴武田的态度令Orexigen很快坠入深渊，至今股票已下跌90%。如果Orexigen梦想FDA能根据那个中期分析结果在标签中加入心血管收益，那至少也得经过武田和Steve Nissen的同意。这种异想天开和一厢情愿不可理喻。

这个事件可能给整个制药界带来一些不良后果。前FDA负责人Sharfstein提议以后中期分析应该越过厂家直接向FDA汇报，并可能要求大型心血管安全试验数据完整之前不许代谢、减肥药上市。这不仅会令成本大幅度上升，也会减少药品商业寿命（可能缩减6-7年甚至更长）。这会大大降低总收入因为专利期限是固定的。Sharfstein指出提前上市是个特殊照顾，而不是厂家必须拥有的权利，大家都好自为之。

Contrave是盐酸纳曲酮和盐酸安非他酮的复方缓释片。虽然并不新颖也疗效一般，但是近年来入市比较成功的减肥药。上市前3周就有5000多处方开出。曾一度由于打折直销造成销售系统拥堵，备用的销售电话都不够用了，这和Qysmia、Belviq的销售形成鲜明对比。虽然Contrave也有黑框警告，但它不像Belviq是四级管制药物，也没有Qysmia的风险评估与规避系统（REMS）要求（因为组分之一1托吡酯有致畸性），大大简化了市场推广。但这一切都已成追忆，现在Contrave也不过每周15000个处方。这三个口服减肥药都基本成为鸡肋，倒是Novo的减肥针Victoza因为最近在LEADER试验中显示心血管收益有可能成为真正的赢家。15年前即使最疯狂的预言家也无法预测口服减肥药没人买、注射剂成当家产品，制药行业真是nobody knows anything。

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