“The dose makes the medicine”：百健多发性硬皮化症药物Tecfidera欧洲专利暂被撤销

2016年3月12日 | Filed under: 要闻点评,制药工业,制药企业,制药常识,知识产权,文献综合 | Posted by: 路人丙

【新闻事件】：今天百健多发性硬皮化症药物Tecfidera的欧洲专利被暂时撤销。这个EP2137537号专利保护Tecfidera每天480毫克的使用剂量，本来应该2028年到期。百健宣布一旦接到正式通知将上诉，这个上诉至少可以保证4年之内没有竞争对手仿制Tecfidera。但如果上诉失败Tecfidera有可能损失约10亿美元的销售。据估计欧洲这个举动可能和丹麦公司Forward Pharma有关，因为这个剂量的美国专利也正被该公司以类似原因起诉。Forward一直宣称他们的专利申请早于百健，现在正在开发一个叫做FP187的富马酸二甲酯新剂型。

【药源解析】：Tecfidera是百健的当家产品，去年全球销售达到36亿美元。这个产品商品名挺高雅，但化学名叫做富马酸二甲酯，分子比阿司匹林还简单。这个分子19世纪就已经被合成出来，所以化合物专利已经没有可能。这类已知化合物只能用剂型和剂量保护，但剂型因为可能性太多所以容易被竞争对手找到漏洞。但这个安全有效剂量却是相对狭小，所以不容易被对手绕过。制药界有句格言叫做“the dose makes the medicine”，意思是是药三分毒，剂量是区分药物和毒物的关键因素。但是对百健来说这个剂量专利如果被判无效，他们的药物即将面临仿制药冲击。那句格言对百健有了不幸的第二层双关含义。

百健说欧洲的官司不影响美国市场，甚至不影响Tecfidera在世界任何地方销售，但这是个文字游戏。虽然即使专利被废百健可以在世界任何地方卖Tecfidera，但是仿制药厂也同样可以卖。Tecfidera生产成本一吨也就几千美元，没有专利不可能获暴利。历史反复证明，制药界最可靠的保护还是物质专利。所以除非万不得已，厂家一定要在同系列中选择一个有物质专利保护的药物开发。

Tecfidera这种老药的开发一般和普通新药开发经历不同，通常是多年的松散研究最后积累足够证据用于某个适应症开发。这类药物多是机理不清、开发途径模糊，重新改造分子结构获得专利空间虽然化学上容易但需要重新做很多优化工作，而且因为优化路径不清所以不一定能重复这个先导物的疗效。这也是为什么最近若干分子非常简单的老药如Firdapse、Pirfenidone等先后上市的原因。

百健过去一年市值蒸发不少。几乎是整一年前他们的淀粉状蛋白抗体aducanumab在一个一期临床试验中显示能改善阿尔茨海默患者认知功能，股票升到470美元的峰值，但自那以后一蹶不振。4个月后百健公布aducanumab中间剂量（6毫克）疗效比3毫克低但副作用却高于3毫克组。去年Tecfidera的销售因有个别病人发生严重副反应增长放缓，百健年底裁员11%。增加市场投入后Tecfidera第四季度开始反弹，但最近的这个专利事件对Tecfidera是个新威胁。加上整个生物制药集体下滑影响，今天百健的股票已经降到260美元。

特色图片来源：radioboston.wbur.org