代谢检查点，药厂咋反应？

【新闻事件】：这一周的《自然》杂志正式发表了许琛琦和李伯良教授的代谢检查点工作。他们发现敲除或抑制乙酰辅酶乙酰转移酶（ACAT1）可以增加CD8+ T细胞膜的胆固醇浓度，从而令这类杀伤T细胞更容易聚合，更好形成免疫突触，从而对抗原更加敏感。有趣的是失去ACAT1活性CD4+ T细胞膜未受影响，自身免疫活性也没有增加。他们出具了体内、体外数据，并显示和PD-1抗体联用对抑制肿瘤生长和动物生存有协同效应。鉴于PD-1抗体对部分肿瘤的前所未有疗效、仍有大量病人对PD-1抗体不应答、ACAT1抑制剂已经在临床显示安全性，这个研究对制药工业应该是个重要线索。那么制药工业会如何反应呢？

【药源解析】：首先得说这个研究至少在我看来相当严谨，但也有一些值得指出的问题。虽然KO和Avasimibe在体内、体外都显示活化杀伤T细胞的疗效，但细胞因子尤其是对杀伤肿瘤细胞比较重要的IFNg增加非常有限，至少和PD-1抗体比效果差很多（Fig 4J）。虽然Avasimibe和PD-1抗体联用显示更好的抑制肿瘤生长和延长动物生存，但PD-1抗体本来就在动物模型不太有效。如果比较抑制动物肿瘤生长，靶向疗法比PD-1抗体好很多，但这个优势到临床反过来了。另外Avasimibe虽然对小鼠T细胞活性不错，但对人体T细胞的活性似乎要弱一个数量级。抛开这些细节，这个研究还是应该算是一个重要发现。

但是制药工业未必马上就会开始ACAT1和IO的组合疗法，主要原因有两个，即可重复性和可转化性。现在每年发表的科技文章比牛毛还多，据统计1996-2011年共有2500万科技文章发表。但是很多文章结果不一定能重复，几年前安进发现60%的文献结果无法重复。我不是说这篇文章无法重复，但很多观察无法重复、至少疗效没有一开始观测那么大是事实。

另一个因素是动物疗效未必能转化成人体疗效，这是一个更大的问题。斯坦福大学的John Ioannidis教授在这方面有很多非常好的文章，有兴趣的读者可以搜一搜。他2008年统计在1979-1983年之间发表的101个被认为是颠覆性的科技发现中，到20年后的2003年只有5个有了上市产品，只有一个被广泛使用。从科学发现到商业产品的平均转化时间是24年。即使是被高度关注的临床研究也有大量无法重复。他统计被引用1000次以上的临床研究后来有32%或者被否定、或者发现真正疗效低于首次报道。当然里面原因很多，但一个基本事实是大量当时被认为是颠覆性的科学发现最后无法转化为对疾病治疗有用的产品。

所以说许、李两位教授的发现是非常重要的，但要把这个发现转化成产品的可能性是很小的，即使成功也需要很长时间。虽然Avasimibe的临床经验会大大缩短转化时间，但是多数企业要做很多准备工作才敢开发ACATi+PD-1抗体组合。最后说一下Avasimibe这个产品，它的故事可以从侧面反映ACATi+PD-1抗体组合的变数。Avasimibe曾经是辉瑞准备取代立普妥的第一选择，后来因为未能降低动脉血管硬化辉瑞才转向torcetrapib，当然回头看这是个灾难。而默沙东的Ezetimibe（由先灵发现）基本成功地保护了自己他汀专利之后的降血脂领地。虽然Avasimibe和Ezetimibe词根一样，但后者的ACAT1活性却很差。Ezetimibe虽然按ACATi开发但实际是通过抑制胆固醇吸收起效。新药开发充满不确定性，基础研究的突破只是一个起点。

图片来源网络

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