Entresto （LCZ696）获得美国、欧盟心衰新指南的Class I类推荐

2016年5月23日 | Filed under: 制药工业,制药企业,新药研发,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：an小安

心脏衰竭危机全球6000万人的生命，是65岁以上人群住院治疗的主要原因。其中大约一半的心衰患者心脏射血分数降低，这意味着心脏没有足够的力量收缩，并不能泵出足够的血流供应人体。心脏衰竭成为医药经济中不断增长地沉重负担，目前每年全球花在心力衰竭的费用约1080亿美元。

美国、欧盟指南力挺

近日，诺华公司宣布治疗心衰药物Entresto（sacubitril/ valsartan）获得了由美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会（AHA）和美国心衰学会以及欧洲心脏病学会（ESC）联合发布的心力衰竭新指南的I类推荐。具体来说，美国的指南推荐Entresto替代ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂（ARB），与β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂联合使用，治疗射血分数降低的心力衰竭（HFrEF)）。此外，该指南要求医生更换轻度、中度HFrEF患者的处方，使用Entresto替代ACEs和ARBs。在最新的欧盟心衰治疗指南中，也建议医生使用Entresto替代ACEs和ARBs，如果患者满足PARADIGM-HF研究标准。美国和欧盟的心脏组织达成共识，建议同时发出“统一消息，减少混乱，为患者提供改进的和规范护理。”心力衰竭的新指南同时发表在美国心脏病学报，循环和心衰的杂志。

销售开局不力

2016年4月，诺华公布的第一季度财报中：Entresto销售不达预期，销售收入1700万美元，未达到预期的2000~3000万美元。尽管销售启动较慢，诺华预计Entresto销售在2016年将达到2亿美元，新一轮有力促销及广告攻势将展开。

虽然一开始不达预期，诺华和医药分析师还是对Entresto寄予厚望，汤森给出2020年销售达30亿美元的预测。诺华也宣布在50个国家开展40个临床试验计划（见Entresto和四十临床试验），同时将探索新的定价和支付方式。

专利情况

Sacubitril和缬沙坦单个化合物专利已经过期，但专利包括缬沙坦和sacubitril组合，以及作为LCZ-696盐复合物专利已被授权，到期日期分别为2023年和2026年（美国2027年）。

LCZ-696在美国、欧洲、日本分别享有5年、10年、8年批准后排他权，并分别于2027年、2026年2030年失效。在欧盟和日本制剂专利将于2028年失效。

江苏万邦为代表的一大波中国制药企业，已经迅速经3.1/3.2注册分类申报沙库比曲缬沙坦片。Entresto在中国专利CN101098689B/CN102702119A。这一两个老药的复方组合，诺华目前定价4562美元/每年（约合30000人民币，80元/天），对中国患者来说是难以企及的价格，相比之下依那普利简直就是白菜价。

Entresto的上市之路说明在新靶点新机制为主的研制思路中，组合及老药新用依然有可能填补临床空白，但有一点，前期开发省下的时间和资源要舍得在临床试验的时候砸下去，也要有对疾病深刻理解，心衰用药的门槛不低，所以这条路对于临床资源强大的药企来说，才能玩的得心应手。目前Entresto的销售开局不力，我们应该放在更长的时间坐标中评价刚上市的新药。

关于Entresto

Entresto，又名LCZ696，2015年7月被FDA批准上市，治疗射血分数降低的心衰患者，降低患者心血管死亡和心力衰竭住院风险。

Entresto通过加强对神经内分泌系统（NP系统）保护，同时抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度活跃的有害影响（RAAS）。其他治疗心力衰竭药物只抑制了RAAS过度活跃带来的有害影响。Entresto含有脑啡肽酶抑制剂sacubitril和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）缬沙坦。

在欧洲Entresto治疗慢性心力衰竭伴有射血分数降低的患者。在美国Entresto是用于治疗收缩功能不全的心力衰竭（NYHA II-IV级）患者。Entresto已被证明与依那普利相比，显著降低患者心血管死亡和心衰住院率，并降低全因死亡率。Entresto通常与其他治疗心力衰竭的药物联合给药，代替ACE抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）。在不同国家经批准的适应症可能会有所不同。

关于 PARADIGM-HF试验

PARADIGM-HF是一个8442人参与，随机、双盲的III期研究，旨在评估对比Entresto与依那普利（广泛使用的ACE抑制剂）的有效性和安全性。入选患者具有典型的射血分数降低的心力衰竭（NYHA II-IV）。主要终点是患者第一次发生心血管死亡或因心脏衰竭住院时间，PARADIGM-HF持续了5年，是有史以来最大的心脏衰竭的临床研究。跟踪27个月后，发现Entresto比标准疗法ACE抑制剂依那普利降低20%心脏病死亡率，降低16%全因死亡率，同时住院率下降16%。Entresto几乎在所有终点超过依那普利，因此这个实验被提前终止。

参考：

2016 ACC/AHA/HFSA Focused Update on New Pharmacological Therapy for Heart Failure: An Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure

https://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=2524644