关公战秦琼：Jardiance要争夺Entresto的心衰市场？

【新闻事件】：今天礼来和BI二型糖尿病药物Jardiance的CVOT试验结果在EASD年会上正式公布，同时在N Eng J Med上发表。这个名为EMPA-REG的试验共招募7020名有心脏病史的二型糖尿病患者，比较10毫克和25毫克Jardiance和安慰剂比较对全因死亡、心脏病死亡、非致死心梗、非致死中风的影响。结果发现使用3年Jardiance可以降低38%的心脏病死亡率，32%全因死亡率。Jardiance对心梗和中风无显著影响，但降低35%的心衰住院事件。

【药源解析】:上个月礼来和BI公布了Jardiance的心血管收益，成为第一个显示心血管收益的二型糖尿病药物。其它药物如DPP4抑制剂只显示没有心血管风险，而PPAR激动剂则有可能导致心血管事件。但当时并没有报道具体数据，所以大家不知降低多少、哪些人群受益、如何受益。今天的这个结果显然出乎很多人意外，礼来股票一度上扬7%，相当于60多亿美元市值。降低32%全因死亡率不仅糖尿病药物史无前例，这个疗效可以和任何其它慢性病药物媲美。死亡率的绝对下降也很显著，每39人用药3年可以避免一例死亡。作为比较默沙东的重磅药物Vytorin每50个病人使用7年才能避免一例心肌梗塞或中风事件。

但是这个收益似乎并不是来自降血糖。一是用药组和对照组生存曲线分离非常早，降糖的心血管收益不能那么快。二是两组的HbA1C区别也不大，206周时只有0.24%（10毫克）、0.36%（25毫克）的区分。作用机理似乎来自急性改善，作者猜测Jardiance对动脉硬度、射血功能、尿酸水平、血压、体重、尿蛋白的影响都可能是收益原因，其实等于说我们也不知道。

如果这个显著受益不是来自降血糖，那么降糖是否改善心血管预后这个根本问题又没有了答案。本实验的主要作者Inzucchi博士说过去50年我们可能在错误地治疗二型糖尿病。我们只关注血糖但忽略了对过剩能量的治理，而SGLT2抑制剂令患者流失葡萄糖，所以降低能量摄入。当然这也是一个非常粗略的假说，是否是Jardiance的收益原因还需更多研究证明。但对礼来来说这个结果简直就是上帝的礼物。你有一个药物能显著降低死亡风险，但没人知道为什么，别人想me-too都没门。今天这个实验结果将对其它糖尿病药物尤其DPP4抑制剂造成很大冲击。但也有人指出糖尿病需多种药物控制。你SGLT当老大我们没意见，但一个好汉三个帮，多数患者还是需要DPP4的。

今天实验的这些病人都是血压血脂控制很好的病人，所以3年32%的全因死亡率下降比诺华的心衰药物Entresto相对比依那普利27个月16%全因死亡率还要显著。如果心衰死亡是主要组成部分，Jardiance也应该可以用到心衰病人，价格也便宜很多。Entresto被认为是心衰领域的独苗，预计可以多年独占这个市场，但Jardiance可能成为半路杀出的程咬金。这个结局没有人在项目之初能预测得到。抑制SGLT2是最粗鲁的降糖手段，但却成为唯一一个显著改善心血管预后的药物。但改善心血管并非通过降糖，而是通过改善心衰。新药研发实在是nobody knows anything。

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