OPKO Health的活性维生素D缓释胶囊Rayaldee获批治疗中期慢性肾病甲亢（SHPT）

2016年6月23日 | Filed under: 制药企业,糖尿病减肥,文献综合 | Posted by: 吕顺

【新闻事件】：生物制药、医疗公司OPKO Health在6月21日宣布，美国FDA批准了该公司的25-羟基维生素D₃（骨化二醇）缓释胶囊Rayaldee上市，用于治疗成人3或4期慢性肾病（CKD）患者因维生素D不足引起的的继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism，SHPT）。这类患者因肾脏功能障碍造成血浆的25-羟基维生素D₃水平低于30 纳克/毫升，而通过Rayaldee治疗血浆的25-羟基维生素D₃浓度有望恢复至30纳克/毫升或更高，并降低升高的血浆甲状旁腺激素（PTH）水平。Rayaldee是美国FDA批准的治疗这类慢性肾病的首款药物。在两项随机、双盲、安慰剂对照的关键临床试验中，患者接受Rayaldee治疗26周后，体内活性维生素D的水平和安慰剂组相比平均提高了80%，而血浆甲状旁腺激素（PTH）水平降低了30%，达到了所有主要疗效和安全性终点。Rayaldee有望在今年下半年进入美国药房。

【药源解析】：慢性肾病（Chronic Kidney Disease，CKD）是一种以肾功能逐步下降为特征的大众性疾病。据美国肾脏基金会数据，在美国大约有2600万CKD患者，其中包括2000多万的中度（3或4期）病人。CKD包括各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍，其中有肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）正常和不正常的病理损伤、血液或尿液成分异常、影像学检查异常，或不明原因的GFR下降（<60ml/min·1.73m²）等。根据GFR可以将慢性肾脏病分为5期，当CKD患者进展至5期时需要血液透析并尽快进行肾脏移植治疗。早期发现和早期干预可以显著的降低CKD患者的并发症，明显的提高生存率。

由于肾功能受损，CKD患者体内的维生素D无法转化成活性形式，因而影响钙、磷的代谢。为了让代谢恢复平衡，患者体内的甲状旁腺激素（PTH）可能会过度分泌，导致甲状旁腺功能亢进（SHPT）并发症。而血清中过多的钙、磷循环会导致骨软化、血管和肾组织钙化等一系列机体损伤病变。这类病人占中度CKD患者的40%到60％。而且SHPT是一种渐进性疾病，患者会随着疾病进展变得越来越虚弱，更难治疗。遗憾的是在Rayaldee获批之前，美国FDA还未批准任何一款治疗这类因维生素D不足引起的SHPT。

Rayaldee（也叫CTAP101胶囊）是Opko Health从Cytochroma收购的老药25-羟基维生素D₃的控释胶囊。CTAP101的美国专利已经获得授权，有效期至2028年。而且美国因维生素D不足引起的SHPT/CKD患者有高达400万人，市场总额120亿美元。所以Rayaldee是一个非常理想的505（b）2开发方案。那么Rayaldee的确能如Opko老板、亿万富豪Phillip Frost所述成为销售峰值超过30亿美元的大药吗？

Rayaldee和其它维生素D药物治疗SHPT比较表

如上表所示，虽然除了Rayaldee之外美国FDA还未批准其它任何一款药物治疗因维生素D不足引起SHPT的成人3或4期CKD患者，而且Rayaldee和其它维生素D或衍生物相比有吸收好等优势，但依然存在比如高钙血症等其它维生素D补充剂同样的缺陷。再加上价格高昂（据说每年大约需要1万美元），也给Rayaldee的市场渗透增加额外的困难。除此之外，包括安进Sensipar（Cinacalcet，西那卡塞）在内的拟钙剂（calcimimetics）虽然未获批治疗3或4期CKD患者的SHPT，但这类药物通过增强受体对血流中钙水平的敏感性，降低甲状旁腺激素、钙、磷和钙-磷复合物的水平。Sensipar在2014年的销售额高达21.6亿美元，入选当年“重磅炸弹”一百名排行榜。更重要的是其专利至2018年3月到期，随着仿制药的出现也对Rayaldee的销售造成重大打击。所以我们认为Rayaldee的销售峰值不大可能超过5亿美元。华尔街好象也不认同Phillip Frost老爷子的说法，虽然Rayaldee比预期提前4个月获得FDA批准，但股民并未因此亢奋，本周股值维持在相同水平。