Juno之CAR-T事故，唐僧会怎么看？

2016年7月12日 | Filed under: 制药工业,制药企业,新药研发,制药常识,文献综合 | Posted by: 路人丙

【新闻事件】：上周Juno的CAR-T疗法在临床试验中发生三例死亡事件，在制药界引起巨大轰动。虽然现在还无法确切知道到底是CAR-T本身还是预处理使用化疗药物氟达拉滨造成病人死亡的原因，但是很多评论家似乎认为CAR-T过于危险，价值和前途都可能被高估。今天Bloomberg发表的一篇文章颇具代表性。这篇题为“risky cell therapies look riskier than ever”的文章虽然内容并未象标题这样激烈质疑CAR-T疗法，但指出这个疗法可能too good to be true。那么这些质疑是否有道理呢？

【药源解析】：中国的神话小说中有一件难度可以和新药发现类似的事情，就是《西游记》中描述的西天取经。当时有未经证实的研究说唐僧肉能延迟衰老，所以取经路上险象环生。虽然所有妖怪都是三个徒弟制服的，但最后取得真经的头号功臣却是师傅。唐僧连走路都费劲，在所有妖怪都会飞的江湖除了喊“徒儿救我”几乎没什么其它办法，怎么还成了主要功臣了呢？因为唐僧对胜利不可撼动的信心和决心是最后取得真经的最关键因素。如果遇到妖怪就听八戒回高老庄过小日子的建议，那只能等真经电子版上线了。

这个素质在新药研发同样十分重要。所以如果唐僧是Juno的投资者，他肯定会继续CAR-T的研发。如麦当劳创始人克罗克所言，持之以恒是比智力、教育、才干更重要的素质，这在新药研发中尤其突出。几乎所有的颠覆性新药在上市过程中都有类似唐僧被上好佐料挂在开水锅边上的时刻。百忧解第一个二期临床是失败的，第一个质子泵抑制剂因毒性被终止，第一个他汀因犬毒性终止，立普妥只是在Roger Newton给公司单腿下跪之后才获得一个一期临床的机会。

显然如何处理困难和任务的价值有关。去吃炸酱面如果堵车可以掉头回去，但如果去参加高考回头不是一个选择。rrALL和伤风感冒有着本质区别。虽然很多ALL、尤其儿童ALL可以用化疗治愈，但rrALL是完全不同的疾病，死亡率极高。CAR-T在这类病人产生80-90%的应答，虽然有相当比例病人复发，但也有很多持久应答病人。CAR-T虽然有安全性控制、生产困难、成本高等缺陷，但是这绝对是血液肿瘤的一个颠覆性发现。这种全新的疗法在成熟过程中注定会发生各种不幸事件，和取经路上会遇到各种妖怪一样。细胞因子风暴和脑水肿的问题一定会得到控制。唯一能使CAR-T退出血液肿瘤治疗的是更优疗法（如下一代BiTE抗体），而不是这些暂时的安全性问题。

当年红军快不行的时候有人质疑红旗还能打多久，支撑红军的是他老人家“星星之火可以燎原”的乐观精神。新药研发的任务不是分析困难有多大，而是竭尽全力寻找那点可以燎原的星星之火。有人说那些消耗大量资本却打水漂的项目怎么算？坚持不懈和不撞南墙不回头的确难以区分，但是craziness是这个行业必须的素质。正如乔布斯所言，“the people who are crazy enough to think they can change the world are the ones who do.”