FBDD 20岁：生日快乐！

【新闻事件】：今天《自然综述药物发现》发表一篇基于片段药物设计（FBDD）的综述文章。讨论了FBDD的理论基础，即片段越小击中率越高；已经取得的成就，包括两个上市药物（BRAF抑制剂Vemurafenib和BCL抑制剂Venetoclax）、30个进入临床候选药物、和在化学生物学如KRAS通路的研究；片段库设计（高纯度、水溶性、小分子量、无非特异配体）、筛选（高灵敏检测方法如SPR、NMR、TSA）、优化（基于蛋白结构的药物设计）；以及对未来的展望。

【药源解析】：这篇文章写的比较概况，但FBDD的优点到也基本都覆盖了，只是缺点写的不多。一般认为FBDD起源于1996年Steve Fesik和其同事发表在《科学》杂志的那篇SAR by NMR文章，今天这篇文章Fesik也是作者之一。2007年另一位96年《科学》文章作者Phil Hajduk也在《自然综述药物发现》曾发表一篇FBDD的10年总结，有兴趣的读者可以搜一搜。

药物在进入临床之前要经过先导物寻找和优化。对于非化学专业读者来说这个过程类似电视节目“Wheel of fortune”。这个节目参赛者要猜一个常用短语，如“give me a break”，通常一个字母一个字母猜，这类似FBDD。现在假如你知道其中一个字是give，那么你猜到最后这个短语的成功率要大增。这就是HTS的思路，即把多个字母组成词组猜（即化合物库里的分子）。

但这有两个问题。一是是化学空间远比这个短句大，据估计分子量小于500的分子有10的63次方个。而一般大公司的化合物库不过2-3百万，即使再增加10倍和化学空间比也是沧海一粟。二是你词组太长则筛选成功率下降，比如你的库里有giveyou、givehim、giveher等词组，虽然多但是还是不能找到give me a break。这就是作者说的分子复杂性对成功率负面影响的通俗解释。FBDD的思路就是把长词组打开变成短词组，虽然没有give，但如果有giv，也可以优化成give。这比一个字母一个字母猜还是效率更高。

所以不难理解片段虽然和蛋白结合几率更大，但结合强度（通常在100-500 uM）要低于一般HTS苗头化合物（通常低于10 uM）。这要求片段一是要水溶性很高（否则达不到结合浓度就结晶了），二是监测结合手段要更灵敏。另外片段库的多样性、纯度、质量（尤其是不能有非特异配体，如化学活性物质和形成aggregates）也很关键。但优点是片段化合物库可以比HTS的库小很多，在500-20，000之间，容易建立和维持。借用上面的比喻，极端情况下你只要有26个字母理论上你可以猜出任何短句、甚至莎士比亚全集。

同样容易理解的是片段越小，找到最后药物分子需要的优化时间越长。现在FBDD如果没有蛋白晶体结构指导几乎没有可能在1-2年内把苗头化合物优化成药物分子。虽然有人报道没有结构也能快速优化，但通常这些人都借用已知的SAR，所以有作弊嫌疑。

这两个筛选方法各有利弊，适于不同靶点。HTS适合于配体较小、结构较复杂的靶点如受体，而FBDD适合配体较大、结构较简单的靶点如蛋白相互作用。HTS很难发现Venetoclax，而FBDD没有可能发现吗啡、紫杉醇。当然也有一些靶点如激酶二者都可以用。FBDD诞生20年来只有2个上市药物，而比FBDD早10年的HTS却产生了远高于这个数字的上市药物。这一方面反映了这两个技术的适用范围，另一方面也反映了制药工业在这两个技术投入程度的区别。随着活性检测技术的普及和蛋白晶体结构的增加，FBDD的影响有望提高。

★ 请关注《美中药源》微信公众号 ★