Veliparib联合卡铂治疗三阴乳腺癌相比金标显疗效优势

【新闻事件】：新英格兰医学杂志（NEJM）最近报道，在一个适应性的I-SPY 2二期临床试验中，艾伯维的PARP抑制剂Veliparib和卡铂联用作为辅助疗法，对于复发风险高的三阴性乳腺癌和标准疗法相比明显提高了疗效，但同时也增加了不良事件的发生率。该I-SPY 2试验是一项多中心、开放标签的对照实验，主要实验终点是病理学完全缓解。其中三阴乳腺癌（亚组）治疗组有72位患者参与，对照组有44位受试者。结果发现治疗组完全病理学应答率为51%，明显高于标准化疗组的26%。模型计算指出这个临床研究进入三期试验有88%的成功可能性。

【药源解析】：三阴乳腺癌是人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor type 2，HER-2）、雌激素受体（estrogen-receptor，ER）、和孕激素受体（progesterone-receptor，PR）的表达均为阴性的一种乳腺癌。由于受体表达阴性，这类乳腺癌对于激素治疗不敏感，对于象赫赛汀（Herceptin）等靶向药物的治疗效果也不好，是预后较差的一种乳腺癌。目前三阴乳腺癌的标准疗法是手术辅以紫杉醇化疗。尤其是转移性的三阴乳腺癌目前还缺乏行之有效的治疗方案。

PARP抑制剂治疗三阴乳腺癌5年前曾轰动一时。在一个二期临床试验中，赛诺菲的Iniparib与化疗联合可以明显改善转移性三阴乳腺癌的预后，而且这个结果也发表在《新英格兰医学杂志》上。遗憾的是该二期临床结果并未能在后来的3期临床试验中被验证。更乌龙的是后来有几个实验室证明，Iniparib也不是真正意义上的PARP抑制剂，不仅在体内迅速代谢而且对PARP的抑制活性也非常低（微摩尔数量级）。

和Iniparib不同，Veliparib是口服、强效、高选择性的PARP抑制剂，是该领域较有竞争力的一个在研产品。这个I-SPY 2 TRIAL（Investigation of Serial Studies to Predict Your Therapeutic Response through Imaging and Molecular AnaLysis 2）二期临床采用了多个最新的临床设计理念，其中包括适应性（adaptive）设计，而且顾名思义通过影像学和分子诊断结果预测临床疗效。适应性设计是指在临床试验开始后，根据试验中已经积累的信息，允许动态修改试验规则和（或）统计规则的某些方面，以做到既保证试验顺利进行，又不破坏试验的有效性、科学性和完整性。试验过程中允许修改的参数包括用药剂量、各试验臂样本数、试验药物、入选标准或者这些当中一种或多种组合。

适应性临床设计和我们经常讨论的“先打枪后画靶”有本质区别。适应性试验设计的参数演变都是事先设计而不是“事后分析”。是基于盲法和模糊的数据分析，通过试验模拟在一项或多项指定的临床试验设计元素的基础上，对正在进行的试验进行修改和调整，以便消除试验过程中的无效治疗。这样不仅加速了试验的进展，而且降低了成本，又有相对可靠的科学依据。适应性临床设计是根据FDA在2010年颁布的《适应性试验设计指导原则》设计的，其中I-SPY 2 TRIAL是最新也是最为知名的适应性研究项目。到目前为止I-SPY 2 TRIAL的临床试验应该不超过20例。适应性设计与传统设计相比，具有设计灵活、节约成本、缩短研发时间、符合伦理等许多优点。

Veliparib的I-SPY 2 TRIAL试验设计包括18岁以上，肿块直径大于2.5厘米，而且之前未接受过化疗的二期或三期乳腺癌患者，但排除那些潜在对化疗不敏感的人群。所有受试者根据人表皮生长因子受体、激素受体、和70种基因筛查分为8个亚组，每一个亚组依据适应性试验设计选择治疗组和相对应的标准疗法对照组（筛选流程见下图）。结果发现三阴乳腺癌亚群的治疗组和对照组的病理学完全应答率表现较大差别（见上图），但治疗组不良反应的发生率也高于标准疗法。

由上图病人入组情况来看，Veliparib的I-SPY 2 TRIAL二期临床一次筛选多种基因图谱的病例，由此发现Veliparib/卡铂组合对三阴乳腺癌有效，而且根据模拟计算相应的三期临床成功率达到88%。虽然Veliparib和最近的“网红”niraparib（Tesaro）和talazoparib（Medivation）相比比较低调，但是Veliparib在包括三阴乳腺啊、非小细胞肺癌等几个领域作为联合或辅助用药领先其它PARP抑制剂。

【参考文献】：H. S. Rugo et al The New England Journal of Medicine 2016, 375 (1), 23-34.

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