阿斯列康IL5受体抗体哮喘三期临床达到一级终点

2016年9月6日 | Filed under: 制药企业,药物化学,新药研发,文献综合 | Posted by: 路人丙

【新闻事件】：这一期《柳叶刀呼吸用药》发表了阿斯列康的IL5受体抗体benralizumab在两个哮喘三期临床试验结果。这两个试验共招募2500严重或无法控制嗜酸性哮喘病人，比较benralizumab和标准疗法联用与安慰剂与标准疗法联用的疗效与安全性。第一个叫做CALIMA的试验中，1306人在标准疗法背景上分三组使用四周、八周benralizumab、以及安慰剂，结果高嗜酸性粒细胞的728人使用一年benralizumab比安慰剂恶化风险下降28-36%，肺功能也有所改善。在另一个叫做SIROCCO的试验中，benralizumab比安慰剂降低高嗜酸性粒细胞患者恶化风险多下降45-51%。

【药源解析】：据估计全球有3.15亿哮喘病人，和另一个呼吸系统疾病COPD加起来是~250亿美元的市场。COPD主要因吸烟引起，主要影响成年人。而哮喘机理复杂，而且多数发病较早。现在主流的治疗手段是糖皮质激素和beta受体激动剂。其中有10%可算作严重或不可控制类型，约有50%哮喘患者属于高嗜酸性粒细胞型，现在主要依靠IL5抗体控制。

嗜酸性粒细胞是清除寄生虫的主要免疫细胞，在健康肺组织浓度很低，但哮喘病人肺组织和血液中可能含有较高水平的嗜酸性粒细胞。IL5是嗜酸性粒细胞主要的激活细胞因子，现在有两个阻断IL5信号通路的药物。Mepolizumab 和reslizumab都是IL5抗体，阻断嗜酸性粒细胞的成熟。而benralizumab是IL5受体抗体，导致嗜酸性粒细胞的死亡。这两个试验中使用benralizumab四周后嗜酸性粒细胞基本被清除。

哮喘属于二型辅助性T细胞(Th2)免疫应答，主要释放IL4、IL5、IL13，针对这些细胞因子的抗体都有上市或进入晚期临床。除了上面提到的IL5阻断剂，再生元和赛诺菲的IL4抗体dupilumab也显示改善呼吸功能、清除嗜酸性粒细胞。但是同时在这一期《柳叶刀呼吸用药》发表的罗氏IL13抗体lebrikizumab的两个三期临床试验则不够理想，一个达到一级终点而另一个错过一级终点，虽然lebrikizumab二期临床也很不错。

不仅Th2应答和杀伤肿瘤细胞Th1免疫应答的激活机制以及释放细胞因子有所区别，似乎开发这两类药物要求的技能也有所不同。阿斯列康是呼吸领域老牌劲旅，虽然免疫疗法开发不尽人意，PD-L1和CTLA4抗体都进展缓慢，但benralizumab的成功显示AZ在呼吸药物领域的研发功力。罗氏则是抗癌领域的高手，其PD-L1抗体atezolizumab风光无限。但尽管83亿收购Intermune进入呼吸药物领域，lebrikizumab还是略逊一筹。闻道有先后，术业有专攻。