Geron端粒酶抑制剂前景看衰，股票下滑20%

【新闻事件】：今天Geron及其合作伙伴杨森公布了其端粒酶抑制剂imetelstat的临床开发进展。杨森准备停止一个叫做IMbark的脊髓纤维化二期临床的低剂量组。高剂量组虽然会继续进行但招募病人暂停，是否继续招募病人要看24周结果。另一个叫做IMerge的骨髓造血不良综合症二期临床将继续进行，但需明年第二季度评估后决定是否进入三期。投资者对此消息反应消极，Geron股票下滑20%。

【药源解析】：DNA末端有一段叫做端粒的重复碱基序列作为保护基团，以避免DNA的降解和融合。但是这段保护基在每次DNA复制时会损失一段，而缩短到一定程度细胞失去分裂能力。端粒酶是一聚合酶，催化碱基片段在端粒延伸。端粒酶一般只在肿瘤和生殖细胞表达，所以抑制这个酶的活性可能在癌细胞分裂一定次数后终止其分裂。

Imetelstat是个脂肪化的13聚核苷酸，与端粒酶复合物的RNA模板结合。Imetelstat体外实验显示可以抑制端粒酶、缩短并维持很短的端粒序列，并成为第一个进入临床试验的端粒酶抑制剂。在一个脊髓纤维化一期临床中Imetelstat产生~20%应答率，在另一个原发性血小板过多症降低所有18位患者血小板。但这个药物也因肝毒性曾被FDA叫停临床试验。

虽然端粒酶获得2009年诺贝尔奖，但是针对这个酶的药物开发还比较缓慢。由于这个机理的特性，药物发现过程与传统的细胞毒有区别，因为端粒损失是个比较长的过程，需要几周到几个月才能看到细胞分裂速度下降。因为起效慢，这类药物的临床应用也受限制，可能更适合维持疗法。另外这个机理是细胞生长抑制，而不是细胞毒，所以效果可能更受限制。但CDK4/6抑制剂也是细胞生长抑制，但临床却有细胞毒疗效。有理论认为细胞分裂速度下降会加强免疫系统这些变异细胞的识别。

阻断端粒的延伸可能失去端粒的保护功能，DNA可能发生融合反而加快肿瘤增长和耐药。而这个酶的成药性也较差，无论活性和选择性都不容易用小分子药物实现。RNA药物如Imetelstat则将面临所有其它RNA药物面临的难题。所以疗效、副作用、适应症、药物递送目前看还有很多未知数。也有人在研究激活端粒酶来延缓衰老，这就更充满风险了。

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