前仆后继的RNA药物

2016年9月22日 | Filed under: 制药工业,制药企业,新药研发,制药常识,文献综合 | Posted by: 路人丙

【新闻事件】：今天罗氏旗下基因泰克宣布将斥资3.1亿美元与德国生物技术公司BioNTech合作利用mRNA技术开发肿瘤新抗原，而BioNTech的主要竞争对手之一的Moderna则宣布将投入1.1亿美元开始兴建其mRNA药物的二期临床用药厂房，并预计可能很快开始供应三期临床用药的另一个更大生产线，耗资可能在2-4亿美元。而另一家比较领先以RNA命名的公司MiRNA主打产品MRX34则因细胞因子风暴而终止了一期临床。

【药源解析】：Moderna是现在最受关注的mRNA企业，也是历史上估值最高的私营生物技术公司之一。虽然只有一个疫苗有进入临床，但是Moderna已经通过非IPO途径获得近20亿美元的资助。这个企业极少公布其在研项目和相关数据，至今尚没有任何临床数据公布，但号称未来10年将有100个临床项目。他们的技术平台是mRNA，理论上可以提供任何缺失或变异蛋白。但目前尚没有在临床上显示可靠疗效的mRNA药物。

Moderna的技术最早源自宾大科学家发现的化学改造mRNA，当时的主要发明人之一Kariko现在就在BioNTech工作。mRNA诸多技术难题之一是免疫原性，但Kariko发现经化学改造的mRNA在实验动物几乎没有免疫原性。现在虽然Moderna号称已经把宾大的技术更新了好几代，但是这里面的专利官司只有上了法庭才会清楚。但因为Moderna现在财大气粗，专利可能不是最大问题，即使侵权也可能用钱摆平。

BioNTech的技术和Moderna很接近，与基因泰克合作的是肿瘤新抗原。肿瘤因为变异会有免疫系统能识别的抗原，现在有比较可靠的计算和实验技术可以从每个患者肿瘤中找到个体化肿瘤新抗原。但是因为肿瘤发现时可能已经具备局部或系统免疫抑制功能，所以仅仅使用抗原疫苗（无论多肽抗原或mRNA表达）不一定产生足够疗效。最近失败的疫苗包括Celldex的Ringtega、Aduro的GVAX、以及葛兰素的MAGE-A3。而基因泰克的PD-L1抗体Tecentriq是对抗免疫抑制的神器之一，也是其支柱产品，所以所有能帮助Tecentriq增长的新技术都在基因泰克收购之列。

MiRNA正如名字所显示其技术平台是micro RNA。miRNA是非编码RNA，不能表达蛋白但对基因表达具有重要的调控作用。药物开发既可以抑制miRNA也可以模拟miRNA，所以即可抑制也可活化蛋白功能。MRX34是一个抑癌RNA(miR-34)的类似物，这是p53抑癌网络的一部分，可能在多种实体瘤有效。今天的消息令MiRNA股票下滑20%。

大规模生产、免疫原性只是mRNA药物开发相对早期的两个障碍，最核心的难题如递送、脱靶副作用、一般毒性可能得到更晚的临床试验中才能遇到。RNA作为药靶早在1970年就有，Ionis辛勤耕耘近30年只上市了两个很小的反义RNA药物，早期主要选手Genta烧了10亿美元后破产，曾经风靡一时的siRNA现在几乎没有太多研发活动。这一轮mRNA/miRNA热潮希望能产生几个真正有影响的新药。