韩美三代T790m变异EGFR抑制剂因毒性暂停临床开发

2016年10月1日 | Filed under: 制药工业,制药企业,文献综合 | Posted by: 路人丙

【新闻事件】：今天韩美和BI合作开发的三代EGFR抑制剂（针对T790m变异）olmutinib因严重皮肤毒性而终止临床开发，BI同时终止与韩美在这个项目的合作。HM-EMSI-101和202试验发生两起严重皮肤溶解，其中一人死亡。另有一例相对轻微的Stevens–Johnson综合症，也是皮肤毒性。韩美股票下滑18%，BI是非上市企业，投资者态度未知。

【药源解析】：韩美最近几年频繁为跨国药企提供产品线补给，成为发展中国家新药开发的一个模板。本周刚刚与抗癌药大佬基因泰克签订总值可达9.1亿美元的RAF抑制剂合作，在此之前韩美曾与礼来合作开发BTK抑制剂（总值可达6.9亿）、与赛诺菲合作开发糖尿病药物（总值可达42亿美元）。与BI的合作潜在总值可达7.7亿美元，但现在BI撤出韩美只获得6500万美元。Olmutinib的中国权益被再鼎收购。

EGFR活性变异的NSCLC患者的一线用药是一代EGFR抑制剂，约50%患者使用EGFR抑制剂会产生获得性T790m变异，所以有了不可逆二代和选择性更好的三代EGFR抑制剂。阿斯列康的Tagrisso率先上市，临床开发仅用了两年半，创近代新药开发速度记录。一直与其竞争的是Clovis的rociletinib，但因为确证应答率低于开始报道的应答率，FDA专家组拒绝支持提前批准rociletinib，Clovis股票一天暴跌70%。最近因为PARP的兴起其股票有所回升。

虽然EGFR的E是表皮（epidermal）的字头，皮肤细胞也分化较快，但是EGFR抑制剂的皮肤毒性机理仍然并非十分清楚。但EGFRi皮肤毒性是非常普遍的，60%患者的Tagrisso副作用和皮肤有关，但Tagrisso的临床试验中并没有患者因为皮肤毒性死亡。从分子结构看Tagrisso、rociletinib、和Olmutinib都是所谓两点结合hinge（一个氢键受体加上一个供体），但前者有都有一个控制选择性的临取代苯胺。有些药物分子有一些似乎"明显"的设计缺陷，但这可能是平衡各种风险之后的折中选择，并非设计者功力不够。我虽然没找到Olmutinib的选择性数据，但从结构看应该是相当不错的。造成严重毒性的最主要原因我估计是PK，或者在皮肤蓄积、或者半衰期过长，但这些指标都非常难以事先精确定义（多长才算太长？）。不可逆抑制剂是双刃刀，完成目标任务要及时清除，否则误伤无辜。肺癌的治疗正在快速变化，副作用更小的免疫疗法即将成为部分人群的一线疗法，而免疫疗法与化疗组合可逆会成为所有患者的一线疗法。风险收益比正在快速重新定义，有些原来可以接受的风险现在已经无法接受。今天这样的开发障碍也进一步拉开了Olmutinib与Tagrisso的差距，而历史数据表明同类药物相差3年以上上市市场占有率会非常不利。即使替尼这样的成熟领域的me too项目也可能随时遇到灭顶之灾，新药研发之残酷可见一斑。

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