大隅良典因蛋白自噬研究获2016年度诺贝尔医学奖

2016年10月4日 | Filed under: 制药企业,新药研发,文献综合 | Posted by: 路人丙

【新闻事件】：今天诺贝尔基金会宣布今年的诺贝尔生理或医学奖将授予日本科学家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）教授，以表彰他在蛋白自噬反应（autophagy）研究中所做出的卓越贡献。这个工作为以后多种疾病药物研发奠定了理论基础。

【药源解析】：蛋白是生命最重要的成分之一。早期的工作更关注蛋白的合成，但蛋白的清除同样重要，在某些情况下甚至更重要。在各种环境压力下蛋白分子经常会受到损伤，而偏离其精确三维结构的蛋白成了残次品后需要及时清除。对于可溶性残次蛋白，泛素/蛋白酶体是主要的清除机制，而对于不溶变性蛋白则需依靠自噬反应清除。

蛋白清除障碍对于快速分裂细胞影响较小，但对于休眠细胞则可以严重影响其功能，所以自噬反应可能在糖尿病、阿尔茨海默病、帕金森氏症等多种严重威胁人类健康的疾病有一定作用。肿瘤细胞由于分裂失控无法进行不对称分裂（即把残次蛋白集中在一个子细胞而把正常蛋白保留在另一个），而肿瘤细胞因基因变异而残次蛋白更多，所以自噬反应对肿瘤细胞生存也很重要。

抑制蛋白酶体药物已有几个上市，如武田的Velcade（从千禧制药收购）和安进的Kyprolis（从Onyx收购）。但这两个药物目前只能用于血液肿瘤，主要是多发性骨髓瘤，治疗窗口也比较小。另一个在研的药物是p97抑制剂，据说一期临床显示一定实体瘤疗效，刚刚得到包括赛尔基因在内多个投资机构支持。Kyprolis的发明人耶鲁大学的Crews教授去年又发明了利用连接酶降解特定蛋白的PROTAC技术，今年和几个大药厂签订了几亿美元的合作。这个技术目前虽然多用于靶点确证，但也不排除以后会成为治疗手段。

针对蛋白酶体的药物都是抗癌药。这些药物抑制蛋白酶体功能，导致残次蛋白蓄积而诱导癌细胞死亡。未来针对自噬反应的药物多数可能是激活剂，这从做药角度讲比抑制剂（如Velcade）要难一些。当然抑制一个抑制性蛋白功能上等于激活，如检查点抑制剂虽然抑制PD-1/CTLA4但是免疫激活剂。现在调控自噬反应的药物研究还刚刚开始，从可靠体外生物评价到具体疾病的选择现在还都在婴儿期。把这个重要基础研究发现转化成能真正改变上述诸多疾病的标准疗法还需要大量的工作。