Adaptimmune卵巢癌TCR疗法一期临床无应答

【新闻事件】：今天英国生物技术公司Adaptimmune宣布其卵巢癌TCR疗法NY-ESO SPEAR在一个I/IIa期临床中未能产生任何应答。这个针对肿瘤抗原NY-ESO-1的TCR疗法使用环磷酰胺作为预处理，而没有包括细胞免疫疗法经常使用的氟达拉滨。Adaptimmune称将继续招募10位病人，使用包括氟达拉滨在内的预处理化疗组合。受此影响Adaptimmune股票下滑8%。

【药源解析】：上个周末Adaptimmune刚刚报道了NY-ESO SPEAR在滑液肉瘤的进展。这个疗法在高表达患者产生50%应答率，但前提是使用环磷酰胺加氟达拉滨作为预处理药物。没有氟达拉滨预处理的5位病人也没有产生应答。氟达拉滨是把双刃刀，虽然能有效清除抑制性免疫细胞，但如果剂量稍有闪失即可能产生严重神经毒性。今年Juno的CAR-T药物曾因为三例死亡事件被FDA叫停开发，他们怀疑氟达拉滨是罪魁祸首。

细胞疗法和传统药物不同，不存在代谢和吸收等PK问题，但是却存在生存和扩张问题。如果抑制性细胞或其它清除改造过TCR细胞机制不被有效清除，这些免疫战士即使真能杀伤肿瘤也寿命或人数不够。如果从药物浓度角度看这和传统药物的PK问题十分类似。在Lipinski五规则提出之前PK曾是小分子药物临床开发失败的主要原因，随着业界对理化性质的重视、新型高通量体外PK测试的普及、和人体PK预测模型的成熟，现在因为PK失败的药物已经微不足道。可以预测如果细胞疗法真的有显著价值，安全可靠的预处理技术肯定会出现。即使现有化疗毒性太大，从头寻找选择性清除免疫抑制细胞的新型化疗药物也不应是太大问题。早期治疗HIV的CAR-T可以在体内存活10年以上。

和CAR-T只能针对细胞表面靶点不同，TCR技术可以针对细胞内抗原，所以理论上应用范围更大。现在已有一些临床数据显示TCR技术在实体瘤可以产生比较好的应答，而这是CAR-T尚未能突破的技术障碍。另外TCR技术可以针对每个病人的特异肿瘤新抗原，可以更加个体化精准治疗肿瘤。和其它免疫疗法如检查点抑制剂和肿瘤疫苗比，TCR技术起效更快。而和传统的TIL比，TCR靶向性、活性都更好。

但是这毕竟是个全新的技术，以后有多少障碍尚无人能预测。在病人体内生存发展只是TCR疗法开发诸多障碍中的一个，最关键的疗效/安全性窗口还有待临床试验定义。和CAR-T一样，TCR疗法的生产、使用、和成本控制也充满挑战。Adaptimmune市值4亿美元，其中2亿是现金，显示投资者对这些不确定因素的顾虑。但是晚期肿瘤是以前根本束手无策的疾病，如果生产成为晚期肿瘤的治疗瓶颈，我认为那是生物技术的一个阶段性胜利。

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