诺华Ribociclib获得FDA优先评审，辉瑞Ibrance倍感压力

【新闻事件】：今天美国FDA授予诺华的CDK4/6双抑制剂ribociclib（LEE011）的加速评审地位（priority review），用于和来曲唑联用，作为一线用药治疗HR阳性/ HER2阴性的绝经后妇女的晚期乳腺癌。欧洲药监局也接受了ribociclib用于相同适应症的新药申请。今年5月，ribociclib（LEE011）在一个叫做MONALEESA-2的3期临床试验中，和来曲唑联合使用相比安慰剂因显著延长患者的无进展生存期（PFS）而被提前终止。8月，ribociclib获得FDA的突破性药物认定。

【药源解析】：辉瑞的口服、选择性的CDK4/6抑制剂palbociclib在2015年2月3日获得FDA加速批准上市（商品名：Ibrance），成为HER2阴性、HR阳性的绝经后妇女乳腺癌的一线用药。今年二月，FDA进一步批准Ibrance扩展到这个人群的二线药物，即和氟维司群联用治疗对内分泌治疗后疾病进展的妇女。HER2阴性、HR阳性的患者是绝经乳腺癌患者的主要类型（约占60%），Ibrance作为原研首创在商业上非常成功，上市第一年（2015年）的销售额就达到7.23亿美元，今年Ibrance的前三个季度的销售额已经达到15.19亿美元。尽管Ibrance今年第三季度的增长略低于预期（5.5亿美元vs. 5.76亿美元），但今年的销售额也能达到或接近预期的21亿美元。包括Leerink Partners、JP Morgan在内的多个机构预测Ibrance的销售峰值更高达40至50亿美元。

诺华的Ribociclib排在这个激烈竞争领域的第二位。虽然获得FDA的优先评审，而且FDA也经常出其不意地提前批准那些疗效出色的药物，但ribociclib至少要比Ibrance晚上市两年时间。诺华这次申报上市的数据主要来自是一个叫做MONALEESA-2的随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验。这个注册临床有668位激素受体阳性（HR+）和人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的绝经后妇女患者参加，一级实验终点是无进展生存期（PFS），次要终点有总生存期（OS）、客观应答率（ORR）、生活质量、安全性和耐受性。今年5月，一个独立数据监测委员会按照预定计划对MONALEESA-2进行了中期数据分析发现，ribociclib/来曲唑联合用药组和安慰剂对照组相比显著改善无进展生存期（PFS）因而试验被提前终止。

Ribociclib和Ibrance在结构上很相像，抑制CDK4和CDK6的活性以及对其它CDK的选择性也高度接近，而且到目前为止临床上也未观察到任何区分。这两个药物都获得FDA的突破性药物认定，也都因明显延长患者的无进展生存期而临床试验被提前终止，中期分析显示总生存率也都未改善。因为Ribociclib在美国申报和Ibrance相同的适应症，但至少晚2年上市，故一些机构（Cowen and Company）预计其销售远远低于Ibrance。Ribociclib即使顺利上市在2017年的销售额大约只有1亿美元，虽然2018年的销售有望达到5.1亿美元，但之后随着礼来abemaciclib的上市销售可能还会下滑，至2022年销售额大约在3.5亿美元左右。

礼来的abemaciclib虽然排名第三但因为耐受性稍好，所以一些机构对其商业表现更乐观。Abemaciclib可以连续给药不需要例假，而Ibrance和ribociclib在最高剂量下都是给药三周、停药一周。如果abemaciclib能顺利在2018年上市，第一年的销售估计能达到2.5亿美元，Cowen and Company甚至乐观地预计其在2022年的销售额有望达到23亿美元。遗憾的是今年8月，abemaciclib在其三期临床试验的中期分析中未能因疗效明显而被提前终止，这样给abemaciclib的商业前景蒙上一些阴影。这个名叫MONARCH 2的试验招募了669名HER2阴性、HR阳性的绝经乳腺癌患者，在使用荷尔蒙疗法失败后分别使用标准疗法氟维司群和氟维司群/abemaciclib组合，试验一级终点为PFS。结果中期分析未能象辉瑞的Ibrance和诺华ricociclib那样因疗效显著而被提前终止。Abemaciclib本来预期今年年底申请上市，现在看来这个计划显然需要推迟。

虽然辉瑞因礼来的abemaciclib“摔了一跤”而喘了口气，但对ribociclib的即将上市也明显感到压力。尤其是Ibrance在欧洲只是作为二线药物上市，而ribociclib申报用于一线疗法，一旦获批在欧洲市场有相当大的优势。另外之前我们也讨论过，CDK4/6抑制剂的开发和制药工业的一些其它竞争靶点不同，开始并没有受到重视（比如Ibrance早在2001年被合成，拖到2009年才进入2期临床），暗示制药工业的另一个潜在开发模式或许是对那些高风险的开发领域采取“多踩点少总攻”的开发策略，比如Ibrance在二期临床显示疗效后才加大了投资力度，诺华和礼来也因此全力推进自己的CDK项目。这样充分发挥了制药巨头的资源优势，免疫哨卡抑制剂也存在相似的情况。

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