MDCO-216开发终止，HDL假说陷入更深危机

【新闻事件】：今天Medicines Company宣布将停止其二号心血管药物、变异Apo-A1/磷酸酯组合MDCO-216的临床开发，而将集中精力和资源开发其头号心血管药物、siRNA药物PCSK9si。MDCO称在一个叫做MILANO-PILOT的二期临床中MDCO-216未能显著改善动脉粥样硬化，所以没有继续开发价值。完整数据要等在下周的AHA年会上公布。

【药源解析】：心血管疾病曾是世界（在很多地区依然是）头号杀手，流行病学研究显示高HDL和低心血管事件相关，所以有了HDL假说，HDL-C也被称作好胆固醇。Apo-A1是HDL的主要组分，所以Apo-A1可能会帮助降低CV事件。多年以前有人发现意大利一个小村庄有几十人有一种变异的Apo-A1，虽然HDL很低但心血管事件发生不高，而且多是寿星，所以当时认为这种变异Apo-A1可能是HDL中的战斗机。因为发现这个变异的科学家来自Milano，所以这个变异Apo蛋白命名为Apo-A1 Milano。

后来立普妥的发明人之一Roger Newton创立的Esperion开发了一个Apo-A1 Milano和磷酸酯的复合物（磷酸酯是HDL储存胆固醇的地方），取名ETC216。2003年，大佬Nissen小组发现静脉输入ETC216和安慰剂比显著改善动脉粥样硬化，但没有显示疗效关系。另外因为ETC216有两个组分，所以不能肯定Apo-A1 Milano是活性物质。同年ETC216被辉瑞收购。2006年另一个升HDL药物torcetrapib失败后辉瑞心灰意冷退出血脂药研究，ETC216于2009年被MDCO收购，更名为MDCO-216。Esperion还有一个降LDL药物ETC1002时不常冒个泡，但前景也不看好。

HDL药物曾被寄予厚望，以为会成为后他汀时代的老大，但通过多个机理升高HDL的药物均未显示心血管事件疗效，虽然可以显著升高HDL。CETP是最著名的机理，但辉瑞、罗氏、礼来先后放弃了CETPi，只有默沙东还在继续他们的REVEAL试验。安进去年15亿买了一个CETPi，现在生死未知。另一个升HDL药物Tredaptive已经因安全问题撤市。今天MDCO-216退出开发令HDL假说陷入更深危机。

可见HDL与CVD关系十分复杂，可能需要多家联手才可能有较大突破。MDCO的精神可嘉，但这种进赌场直奔VIP包房的打法未必适合这个规模的企业。他们千辛万苦（失败两个三期后第三个三期成功）开发的另一个心血管药物cangrelor (Kengreal)也标签很窄，今年已经打包卖给Chiesi。新药竞争错过重要靶点无疑令人顿足捶胸，但追逐假阳性风险也不小，多数情况看似大餐的实际上是诱饵。随着药品限价压力的上升，药厂要重新思考哪些风险会得到足够回报。人均收入5万的社会能支付10万美元新药的数目是有限的。