Repatha显示降低动脉粥样硬化斑块疗效，酒香就不怕巷子深？

【新闻事件】：昨天安进公司在美国心脏病协会年会上报告了其抗PCSK9单抗Repatha的积极影像学结果：Repatha和他汀类降脂药联合使用相比他汀单独用药能更多降低患者的动脉粥样硬化斑块。因为已经有大量数据显示动脉粥样斑块的体积和心血管风险的线性关系，Repatha除了直接下调低密度胆固醇（LDL-C）之外，再向显示心血管收益跨进了一步。

【药源解析】：Repatha在2015年7月获得欧洲药监局批准用于治疗高胆固醇症，成为首个全球上市的PCSK9抑制剂。大量临床数据已经充分证明，Repatha和安慰剂相比能下调55-75%的胆固醇，甚至和ezetimibe（默沙东Zetia或其它仿制药）相比在原发性高脂血症和混合性血脂异常的患者中也能进一步下调35-45%的胆固醇，但遗憾的是到目前为止还未能证明同时降低心血管事件发生的风险。

安进在这个叫做GLAGOV的3期临床试验中招募了968例接受冠状动脉血管造影的冠状动脉疾病患者。这些患者都接受了他汀类降脂药（比如辉瑞的立普妥）治疗，其中一部分除了接受他汀类药物治疗之外每月注射一次420毫克的Repatha。一级临床终点是78周之后通过血管内超声测量动脉粥样化体积百分比（PAV）的变化。结果发现，Repatha/他汀联合用药组的动脉粥样化体积百分比（PAV）和基线相比下降了0.95%，高于他汀单独用药组的0.05%。另外，因为额外加入Repatha而导致斑块退化的 患者百分比达到64.3%，高于安慰剂组的47.3%。这些临床结果都具有统计学显著。

毋容置疑，GLAGOV试验的结果是积极的，Repatha在这个三期试验中达到一级临床终点，而且也是抗PCSK9抗体除了降低LDL-C之外首次在临床上证明缩小了动脉粥样硬化斑块。考虑到动脉粥样斑块的体积和心血管风险的线性关系，GLAGOV试验的积极结果显然上调了明天揭晓的FOURIER outcome临床研究的成功几率。而且尽管这个临床设计并不是为了评价药物对心血管事件的影响，一些探索性的分析显示主要心血管事件的发生率对照组的15.3%降低到联合治疗组的12.2%。那么Repatha会因此高枕无忧，就酒香不怕巷子深了吗？

事实上Repatha不仅不会因为这个积极结果高枕无忧，相反市场压力可能反而更高。首先，这是因为药厂已经逐渐沦为弱势群体，如果不能证明昂贵的血脂异常药物能真正带来心血管收益，已经很难说服支付方为其买单。尽管抗PCSK9抗体是制药工业除了免疫哨卡抑制剂之外最重要的新药开发，但Repatha的市场吸收非常暗淡，比如今年第三季度销售额只有4000万美元，远远低于预期。其次，Repatha虽然显示影像学疗效，但降低1%粥样斑块体积大约只能换算到10%的心血管风险，按照线性关系低于降低LDL-C应该带来的心血管收益，也低于绝大部分分析师预期的20-50%心血管风险降幅。第三，虽然辉瑞最近因为不良反应放弃了其抗PCSK9抑制剂bococizumab的临床开发，安进因而少了一个强劲竞争对手，但Medicines Co.和Alnylam同样在昨天的美国心脏病协会年会上公布，他们旗下靶向PCSK9的siRNA（命名为inclisiran）在一个2期临床试验中结果非常理想。第一批189名受试者在连续注射2针300毫克的inclisiran时，120天之后患者的LDL-C依然下调了57%，180天之后下降52%。即使注射一针300毫克的inclisiran，半年之后的LDL-C也下调了43%。虽然这个降幅稍低于抗PCSK9单抗的疗效，但达到了华尔街40-60%的预期结果。因为半年只需要打一针，inclisiran很有可能成为Repatha的又一个竞争对手。

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