EXP3完败、ROCKET死人：科学探索的代价

【新闻事件】：今天生物制药受到重击。先是礼来的粉状蛋白抗体Solanezumab的第三个三期临床Exp3没有达到试验终点，礼来宣布将放弃申请上市。接着Juno的CAR-T药物JCAR015的ROCKET试验又有两位病人因脑水肿死亡，Juno自觉暂停该试验。受此影响礼来股票下滑10.5%，Juno下滑24.5%。

【药源解析】：ROCKET今年7月已经造成三例脑水肿死亡事件并被FDA叫停该试验，当时Juno认为是作为预处理的化疗药物氟达拉滨剂量过高造成。在Juno同意停止使用氟达拉滨后FDA仅过了几天就回复了这个临床试验，今天这个结果显示氟达拉滨不是毒性来源、至少不是唯一来源，FDA的快速反应也因此受到质疑。Juno的其它CAR-T和Kite正在开发的同类药物并未发现这样严重副作用，这可能是因为不同CAR-T结构的微小差异造成，也可能是现在样本不够大，毒性事件尚未出现。另一个CAR-T先驱诺华今年解散了细胞疗法部门，并裁员120人。CAR-T虽然显示惊人的应答率，但持久性没有原来预想的好。加上价格、生产、和安全问题，曾经充满希望的CAR-T现在面临信任危机。

现在新药的竞争十分残酷。上一代颠覆性技术抗体药物早期并没有太多竞争者，甚至上市以后也没有人做me-too跟踪药物。但CAR-T从一开始就有多家企业参与，竞争十分激烈。厂家无疑都想第一个上市，但这是一个非常危险的前沿，平衡速度和风险需要很高的技巧。另外虽然厂家投入了资本和技术，但病人也是不可或缺的一部分，而病人的生命不能用金钱去计算。所以竞争中不要忘记技术的局限和对病人的责任。

AD虽然听起来不像ALL那么吓人，但我曾到到几位晚期AD病人，当时觉得年轻时死于癌症并非最大灾难。It was really that bad。AD是比ALL大得多的疾病，病人人数随着人口老龄化正在迅速增加。现在AD只有几个缓解症状药物，而没有改变疾病进程药物。改善症状好比电视坏了有时从某个角度拍一下也能将就看几天，所以不需要对电视内在结构有任何了解。改变疾病进程好比真正修好电视故障，这需要知道电视的工作原理。

粉状蛋白假说是治疗AD的核心假说，但多年来若干清除粉状蛋白的药物都无一例外失败。很多失败被归结于试验设计缺陷，而Exp3是设计最完善的试验之一（只招募早期、粉状蛋白蓄积患者），这个彻底的失败令粉状蛋白假说陷入危机。虽然有零星数据显示不同粉状蛋白可能毒性不同，但和整个粉状蛋白假说比较证据要弱很多。现在罗氏、百健正在进行的粉状蛋白抗体和默沙东的BACE抑制剂MK8931试验会在一两年内揭晓。但从今天的结果看这些试验只能当作成功率很低的探索性试验，而不是确证性的三期临床。

CAR-T代表当今最前沿的生物技术，而阿尔茨海默（AD）可算是当今最大的未满足医疗需求，所以这两个产品都备受业界人士关注。和所有科学探索一样，生物技术创新充满风险，无论是资本还是病人人身安全。把未知变成已知如同两军作战，最前沿的开拓者非常艰苦，可谓一寸山河一寸血。我们可能对这些企业的风险评估有不同意见，但是没有这些企业的巨额投入科学技术无法走出象牙塔。从这个角度讲我们都要感谢礼来、Juno这样企业的创新投入。

Happy thanksgiving！

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