Ophthotech老年性黄斑变性药物三期临床失败，股票下跌86%

【新闻事件】：今天美国生物技术公司Ophthotech宣布其老年性黄斑变性药物Fovista(pegleranib)在两个关键三期临床失败。在这两个分别叫做OPH1002 和OPH1003、共有1250湿性老年性黄斑变性患者参加的试验中, Fovista和罗氏/诺华的上市药物Lucentis (ranibizumab)联用和单独使用Lucentis比在改善视力没有显著差别。今天大部分Ophthotech股票蒸发，下跌86%。

【药源解析】：老年性黄斑变性（AMD）是一个高发老年病，据估计有2500万人有不同程度的AMD。干性AMD相对轻微，湿性AMD则恶性程度较高，是造成视力丧失的主要原因。严重湿性AMD药物治疗主要依靠VEGF抗体如Lucentis、Avastin、Eylea，其中Eylea因使用较方便增长势头很好，应该算是同类最佳。今天挑战者Fovista失败后再生元今天股票上扬3.8%。

但是有三分之二患者对VEGF抗体应答不好，而且这个机理善症状有一定极限。几个上市药物的临床疗效几乎一样，要进一步改善需要另一个机理的参与。Fovista是一个中和另一个增长因子PDGF的寡聚核酸（叫做aptamer）。PDGF和VEGF功能类似，现在的假说是这些生长因子过度表达可能引起血管生成失控，造成功能不健全的眼内血管过度增长。VEGF在重度AMD患者眼内浓度增加，VEGF抗体确实改善症状。但PDGF似乎情况更为复杂，这个家族共有五个双聚配体，但不同程度AMD患者的不同亚型PDGF二聚体浓度和健康对照比较有高有低。

Fovista与PDGF-B结合，作为单方在临床前和临床试验中均无显著疗效。但是和VEGF抗体联合使用在动物模型显示优于单独使用VEGF抗体。在此前一个449人参与的二期临床中Fovista和Lucentis 联用比单独使用Lucentis更显著改善视力。口服小分子激酶抑制剂sorafenib（同时抑制多个激酶包括VEGFR、PDGFR）也在对VEGF抗体无应答患者显示一定疗效。所以PDGF看起来确实是个有希望的机理。投资者因此对Fovista抱有很大希望，这也是为什么股市反应如此激烈的原因之一。

Fovista的研发基础应该说相当坚实。尽管PDGF生物过程非常复杂，但是Fovista无论在机理上、还是临床前模型、临床试验中都显示与机理吻合的疗效。这也是现在新药发现面临的一个主要困境。生物体十分复杂，我们对其构造的了解还很初级。很多药物即使有效也难以真正确证治疗假说，Eylea疗效是否是因为清除VEGF降低血管生成依然是个严肃的问题。从这个意义上说扩展任何医学理论失败都是正常的。进入一个陌生的疾病领域我们做好所有的工作只是成功的一部分，本地山神的背景是更主要的决定因素。

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