SGN-CD33A出现严重肝毒性，部分临床试验叫停

【新闻事件】：今天Seattle Genetics宣布其AML在研药物、针对CD33的抗体药物偶联药物（ADC）SGN-CD33A （vadastuximab talirine）在临床试验中造成6例肝毒性，其中4人死亡。现在一个临床试验被叫停，另外两个停止招募新病人，但还有一个关键三期临床继续进行。到目前为止已经在300左右病人使用过SGN-CD33A。受此消息影响，Seattle Genetics股票下滑17%后停止交易。

【药源解析】：AML是治疗进展最缓慢的常见白血病，现在美国每年仍有~10000患者死于这个疾病。CD33在多数AML的肿瘤细胞表达，但CD33抗体疗效十分有限。ADC的思路是在抗体上用化学方法连接一个毒性超大、没有治疗窗口的细胞毒药物。肿瘤特异抗体可以把这个毒素选择性带入肿瘤细胞，化学链接（接头）在细胞内通过蛋白水解酶切断而释放毒素，所以扩大治疗窗口。惠氏于2000年上市了史上第一个ADC药物gemtuzumab ozogamicin（GO，一个CD33-卡奇霉素偶联物），但因毒性太大后来撤市。

但是GO确证了CD33可以作为一个有效ADC靶点，当时一个理论认为GO毒性是因为毒素在抗体上的分布不均造成。所以SGEN发明了一个更均匀的化学链接技术，并使用另外一个叫做吡咯苯并二氮卓二聚体的毒素与CD33抗体链接。这个药物与DNA甲基化药物联合在一线AML患者产生76%的客观应答率，疗效相当不错。今年5月SGEN开始了SGN-CD33A的三期注册临床试验。

因为肝脏是主要代谢器官，所以并不奇怪肝毒性是药物最常见毒性。CD33在肝脏几乎没有表达，所以如果SGN-CD33A本身不应该有严重肝毒性。或者SGN-CD33A在进入AML肿瘤细胞之前就被部分水解，或者肿瘤细胞水解释放化学毒素有部分毒素逃离。不管什么原因，300病人发生四例肝毒性死亡是严重的副作用，即使对于AML患者。

ADC是现在肿瘤甚至一些慢性病治疗的一个主要策略，除了已经撤市的GO，现在罗氏的Kadcyla（赫赛汀-美登素偶联物）和SGEN的Adcetris已经被FDA批准。化学链接是ADC药物的一个关键技术，而SGEN是这个技术的领导者之一。ADC和双特异抗体、CAR-T、PROTACs等目前流行的技术类似，通过定向递送提高治疗窗口，但今天的事件显示有时人算不如天算。尽管这些技术理论上很吸引人，但进入复杂的生物体后所有技术都要重新洗牌。

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