药源展望2017

2016年FDA只批准22个新分子药物，只是前一年上市新药的一半，为历史上表现最差年头之一。现在在研项目数量在缓慢上升，临床成功率也并未下降，所以长期看可上市新分子药物应该呈缓慢上升趋势。但是支付环境的恶化令很多可以上市的药物缺少市场前景，厂家因此选择放弃这样药物。根据这两个因素我们预测2017年FDA批准药物应该在35个左右。

技术上2017年会有几个重要突破。如不出意外，诺华和Kite的CAR-T疗法将在美国上市。另一个B细胞抗原BCMA因为早期数据显示安全性较好正在成为CAR-T的新热门靶点，上周发表的首例脑瘤CAR-T令业界重新燃起实体瘤CAR-T希望。这些进展可能会令CAR-T技术吸引足够的投资让这个大球缓慢移动起来，而一旦早期的生产、配送系统达到一定规模更多的投资者会进入这个领域，形成良性循环。CAR-T的进展也会带动双特异抗体的研发，二者相得益彰，会成为晚期癌症的一个重要治疗手段。罗氏的血友病双特异抗体emicizumab也有望今年上市。

PD-1的适应症扩展也没有太多悬念，除了少数例外PD-1抗体在可见未来会成为所有晚期肿瘤的支柱疗法。阿斯列康PD-L1抗体durvalumab的all-comers一线肺癌关键临床今年结束，如果像Opdivo一样意外失败AZ将基本退出PD-1的竞争。诸多组合疗法将陆续公布晚期临床结果，希望至少有部分组合可以比单方更加安全有效。Opdivo的一线肺癌组合要到明年才有结果，所以今年是Keytruda蚕食Opdivo市场的关键一年。其它重要领域包括PARP、CDK4/6今年有望有更多产品上市。

肿瘤之外也有重要试验今年揭晓。最后一个CETPi，默沙东Anacetrapib的REVEAL试验今年结束，如果不能显示心血管收益HDL假说将基本寿终正寝。因为已有三个CETPi和ApoA-1 Milano失败，ana显然是在逆水行舟。PCSK9抗体的CVOT试验今年也要揭晓，估计至少会有一定疗效，但是否能说服支付部门支付每年1.5万美元则是另一码事。阿尔茨海默去年失败三个不同机理的三期临床，今年默沙东的BACE抑制剂三期临床应该结束，希望能给AD患者一点希望。诺华的心衰药物Serelaxin的第二个三期临床也今年结束，但诺华计划在另一个心衰药物Entresto投人40个临床试验，似乎对Serelaxin没报太大希望。

2016是RNA药物的辉煌之年，有两个反译RNA药物上市。虽然Exodys51有点无功受禄，但是Nusinersen会成为一个划时代产品。2017年仍有几个ASO药物晚期试验会公布，siRNA药物PSCK9si进入三期临床，而mRNA、miRNA也开始在大药厂的协助下进入临床研究。RNA药物有望在未来5-10年成为和抗体、小分子药物比肩的第三类治疗药物。

基因疗法今年有望有较大突破。葛兰素的免疫缺陷基因疗法Stremvelis已经在欧洲上市，今年有望在美国上市，Spark的失明基因疗法也有望今年上市。血友病基因疗法有多家企业参与，今年有望有重要进展。另一个基因疗法领域是退行性疾病，但都在相对早期临床研究。基因疗法用药次数少，所以价格会很高。今年反译核酸药物Nusinersen创美国药价记录，第一年75万美元。但这个记录可能很快就会成为历史，2017年第一个百万美元药物可能在美国上市。

去年年底Cempra的大环内酯抗生素solithromycin被FDA拒绝，Cempra几乎100%会放弃这个产品的开发。因为FDA要求的9000人安全性试验不仅价格昂贵，而且FDA的要求事出有因。Soli的表兄弟曾经发生过严重肝毒性，他自己有肝毒性的可能也是有的。和经常死人的CAR-T和没有疗效证据的Exodys51比，Soli的命运显示FDA对这个产品的价值估计很低。在大规模耐药产生以前这个格局不大会有改变，这将更加令药厂对投资抗生素失去兴趣。“总是要到考试之后才知道该念的书还都没念”，不见棺材不落泪，人之本性。

2017年收购会很活跃。吉利德面临巨大的补充产品线压力，赛诺菲今年多次消费未果。其它大药厂也面临类似压力，中等大小的药厂Incyte、BioMarin、Teraso、Exelixis、Intercept、Seattle Genetics都有可能被高价收购。即使没有避税考虑，大药厂的合并也并非没有可能。

药价会继续成为限制创新速度的一个关键因素。据统计美国肯塔基州只有3%的Medicaid丙肝患者能用的起Sovaldi，新药正在远离大众的消费能力。如果特朗普和共和党国会联手去掉ACA的所谓individual mandate（所有人必须参保），支付能力会进一步下降。药厂将面临鱼和熊掌不可兼得的境地，以前顺理成章的产品在新的支付环境下将没有生存空间。

虽然已经是老生常谈，但2017年机会与挑战并存。和其它年头一样，重要的是你要知道机会在哪，不要在开始下沉的船上逗留太久。物竞天择，适者生存，永恒的道理。

Happy new year!

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