Incyte联手Calithera，氨基酸保护主义升级

【新闻事件】：今天Incyte宣布以5300万美元首付（4500万现金+800万股票）联手Calithera，共同开发其精氨酸水解酶抑制剂CB1158在肿瘤和血液病的应用，Calithera则保留其它适应症的开发权。Incyte和Calithera将分别负责70%、30%的开发费用，如果上市则按6：4分成。此外Calithera将可能最多获得4.3亿美元的里程金，如果Calithera放弃分成可最多获得7.5亿美元里程金。受此消息影响，Calithera股票上扬47%，Incyte下滑2.9%。

【药源解析】：氨基酸是生命过程重要的参与成分。食物摄入、合成/降解蛋白、合成其它生物分子等过程都涉及较大量的氨基酸，所以人体每日氨基酸的流水是相当可观的。因此很多生物过程利用氨基酸和其代谢物也就顺理成章了，如同林区很多工具、建筑多为木制。氨基酸代谢酶的一个重要功能是调节免疫系统活性，其中最著名的是降解色氨酸的IDO。Incyte自己的Epacadostat最为领先，与默沙东的PD-1抗体Keytruda的三期临床试验ECHO-301结果有望明年揭晓。

CB1158则催化精氨酸的降解，而精氨酸如果过度降解会造成T细胞对抗原敏感度下降。T细胞受体与抗原结合导致CD3的内化和降解，T细胞需要合成新的CD3以维持敏感性。如果精氨酸浓度不够会导致CD3 zeta链表达下降。正常精氨酸血液浓度在50-150微摩尔，如果低于40微摩尔则会导致免疫抑制。这本来是机体在营养不足时做出的应激反应，但被肿瘤细胞利用。很多肿瘤会过度表达精氨酸水解酶而逃避免疫系统的惩罚。

CB1158在临床前模型抑制精氨酸水解酶、降低血液和肿瘤组织精氨酸浓度、并在多个肿瘤模型显示一定单方疗效。更为重要的是CB1158与其它免疫检查点抑制剂如PD-1、CTLA4、IDO抑制剂显示协同效应，可能成为肿瘤组合疗法的一个重要组成。由于CD3是另一类免疫疗法CAR-T和双特异抗体的体细胞靶标，所以CB1158也可能和这些疗法组成复方，理论上应用前景可能很广阔。

但是CB1158的估值和两年前Flexus的IDO抑制剂比简直不可同日而语。CB1158已经开始了一期临床，而Flexus的IDO当时还只在临床前研究，却被施贵宝以8亿首付加4.25亿里程金收购。而Calithera尽管还有其它产品如与施贵宝合作的谷氨酸水解酶抑制剂CB893，但其市值在今年上扬近50%前还不到1亿美元。从色氨酸到精氨酸，免疫疗法逐渐回归理性。

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