简单任务、复杂世界：Lirilumab二期临床失败

【新闻事件】：今天法国生物技术公司Innate Pharma宣布其NK细胞检查点抑制剂Lirilumab在一个叫做EffiKIR 的AML二期临床失败。在这个150人参与的临床试验中Lirilumab作为维持疗法没能比安慰剂显著延长无进展生存期，其它试验终点也未能达到。Innate Pharma股票下滑15%。

【药源解析】：NK细胞和杀伤性T细胞类似可以杀死病毒和肿瘤细胞，但不需与特异抗原结合就能被激活。NK细胞通过识别自体MHC而避免误伤友军，也表达包括PD-1在内的检查点受体。Lirilumab是针对一个叫做KIR的抑制性受体，概念上和PD-1/PD-L1抗体类似，即通过阻断抑制性信号而激活NK细胞。今天宣布是低剂量组数据（每三月每公斤体重0.1毫克），EffiKIR试验的高剂量组（每月每公斤体重1毫克）去年因为疗效前景不佳被提前终止。高剂量组如果因为安全性提前终止还有道理，但因为疗效提前终止令人怀疑Lirilumab的单方疗效。Lirilumab此前已经在一个多发性骨髓瘤试验失败。

NK细胞疗法在小型临床试验中显示能延长AML患者干细胞移植后的无进展生存期，Lirilumab在动物模型中也显示肿瘤疗效。但在病人通过Lirilumab抑制KIR显然没能显著激活NK细胞。一个可能是NK细胞数量少于T细胞，另一个可能是仅仅抑制KIR这一个检查点不足以显著激活NK细胞。人和动物的NK细胞相差较多，所以临床前模型预测性较差，这也是其它免疫疗法开发的一个主要瓶颈。

组合疗法是下一个目标。事实上Innate Pharma早在5年前就和施贵宝签订了近5亿美元的组合疗法开发协议，现在有5、6个与PD-1抗体Opdivo的组合疗法试验正在进行中。施贵宝去年在PD-1节节败退，先是Opdivo单方一线肺癌失败，后来又放弃了与化疗组合进军一线肺癌的申请。今天这个消息虽然不能说Lirilumab/Opdivo组合不行，但对施贵宝来说肯定也不是好消息。

去年拜登副总统推出肿瘤登月计划时曾咨询黄馨详，黄把NK细胞疗法与精准医疗和肿瘤疫苗作为锦囊妙计献给副总统。理论上讲如果PD-1抗体能激活T细胞，那么Lirilumab也应该能激活NK细胞，但真实世界要复杂很多。不仅NK检查点抑制剂效果不如T细胞检查点抑制剂， NK细胞疗法也不如类似的CAR-T疗法。马克吐温曾说过现实比虚构故事更不靠谱，因为虚构的故事必须得复合逻辑，而现实的复杂有时超过我们的理解能力。新药发现也是这样。很多复合逻辑的聪明药物设计只是海市蜃楼，而富马酸二甲酯却可以每年卖40亿美元。

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