新药研发系列谈之三：皇帝的新药

新药研发的大多数项目会以失败告终。现在进入一期临床的药物有90%以上不会上市，但是任何一个项目在失败前无论是发表论文还是科学报告都有相当令人信服的数据表明这个项目会成功。J. Med. Chem.每年发表上千篇文章报道数以万计的新化合物，但最后能成为上市药物的凤毛麟角。读这些论文时常令我想起《皇帝的新装》里面那两个骗子描述的那件不存在衣服的设计原理和精美色彩的情景。当然新药研发骗子是极端个例。但是所有人都太希望得到精美的新衣，尽管很多时候明知光线昏暗、自己视力模糊但还是希望恍恍惚惚看到的东西的确是一件新衣。

但是无论你把那件新衣描述的多么美好，到三期临床的时候那个说真话的小孩总会出现。如果有选择我估计有些CEO可能宁可象那个皇帝一样光着屁股在大街上走一圈而不愿失败一个关键三期临床。所以如何在三期临床前系统、科学地确保你做的衣服确实存在是个非常重要的工作。由于新药的稀少，新药研发要遵循无效推定规则，即任何化合物要假设其无效，所有实验都是试图推翻这个假设。三期临床前的所有工作都可看做是在去风险，只有足够去风险的项目才能维持制药工业的生存和发展。当然即使不做任何工作一个化合物也可能在三期临床显示疗效，但成功几率太小，无法作为一个可持续模式。

首先要说明现在的项目几乎没有可能100%去风险因为现在制药工业关心的疾病极少是单一疾病，比如同样是乳腺癌受体表达、诱癌基因变异、转移情况不同，对药物应答也不同。年龄、性别、种族、并发症、其它药物都可能影响一个药物真实世界治疗效果。因为很多疾病压根就不是一种病，即使是一种病在上述因素和很多尚未被搞清楚未知因素影响下也有不同特性，而现在药物往往调控单一靶点，所以一个新药即使有效也极少对所有患者都有效。

去风险的第一步是寻找高度确证的靶点，但是现在优质项目高度缺乏。什么是高度确证的靶点？最理想的靶点应该有不同类型人类基因变异数据的支持。最近的一个突出例子是PCSK9。PCSK9过度活跃和缺失的人都存在。前者LDL水平和心血管事件均高于正常人。而后者LDL水平和心血管事件均低于正常人，但没有其它并发疾病。这表明抑制PCSK9不仅可以安全降脂还很可能转化成心血管收益。当然从出生就缺失某个蛋白和成年一身疾病后再抑制这个蛋白是不完全一样的，所以现在PCSK9抑制剂只被批准用于高危病人。对于普通他汀不耐受病人必须有心血管收益的临床数据才能使用。顺便说一句，等着别人验证靶点帮你去风险现在已经行不通。这种所谓me-better项目在现在的支付环境下生存困难。虽然技术风险解除但市场风险剧增，难以作为一个模式存在。

但多数项目没有PCSK9这样的数据，多数项目依靠动物基因剔除甚至对某些化合物的反应。这些确证数据和人体疾病关联微弱，所以这类项目的开发必须摸着石头过河。一般公司是设定某些决策点，即根据关键性实验数据决定项目是继续还是终止。这些所谓go/no go决策每个项目、每个公司都不同。对于立项基础薄弱的项目可能一个关键实验失败即可终止。比如治疗精神分裂症曾经有个靶点是多巴胺受体的一个亚型D4。这个项目立项的主要根据是当时最有效药物氯氮平和这个靶点有亲和力，但氯氮平和几十个靶点都有较强亲和力，所以通过D4起效的可能性很小。这类项目有点风吹草动就得停止。反过来象他汀、质子泵抑制剂这些公司坚信的项目则即使遇到很大挫折也会继续投入。当然D4如果继续坚持也可能成功，但是企业必须平衡回报、投入、和成功可能，误伤优质项目或过度投入劣质项目不可避免。现在如日中天的PD-1抑制剂2012年以前没几个人认同，而制药工业在胆固醇转移酶抑制剂已花费约20亿美元，现在看全军覆没的机会很大。

去风险的具体执行就是更加个性化，每个公司都有自己的套路。基因泰克有个Sabry法则，即一个项目必须机理明确并有与其相关的生物标记可以作为临床观测指标，否则不会进入临床开发。而赛尔基因的当家产品是机理模糊、50年代就被合成的沙利度胺及其衍生物。每个企业对风险忍受程度不同，我印象中葛兰素和礼来最近10年高风险项目比率较高，而吉利德和施贵宝的晚期项目相对坚固。当然这里面的区分非常微妙，并非职业和业余的区别，只是高手之间的毫厘之差。另外决策质量和市场、监管、支付环境变化也有关联，20年前的优质项目现在可能是个鸡肋。但是这里允许的错误空间同样微小，5%的成功率你将面临被淘汰，而10%的成功率则可以让你成为武林盟主。除了Sabry法则还有其它一些指南性经验规则如辉瑞的转化三支柱（靶点组织自由药物浓度、与靶点以预期方式结合、相关药理变化）、Lipinski五规则等也可作为去风险的参考。二期临床是去风险的最关键一步，合理设计、高效执行二期临床试验可以弥补早期工作的一些缺陷。

皇帝的新装只是让皇帝光着屁股走几步，而皇帝的新药对任何企业都是巨大打击。关键三期临床失败可以令大公司元气大伤，小公司家破人亡。新药研发精彩刺激，但很多时候科学的精彩和潜在的巨大回报让很多人错觉女人都很漂亮，男人都很英俊，所有孩子都在中等以上。新药研发被称作地球上最为复杂的人类活动，成功绝大多数时候站在你的反方向。清醒的风险评估非常重要，毕竟只有愚蠢和不称职的人才会欣赏一件子虚乌有衣服的华丽。

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