Opdivo获批晚期肾细胞癌，PD-1抑制剂继续保持持续应答优势

2015年11月24日 | Filed under: 制药企业,抗肿瘤药,文献综合 | Posted by: 吕顺

【新闻事件】：美国FDA今天批准了施贵宝PD-1抑制剂Opdivo（通用名：nivolumab）的一个新适应症，治疗之前接受过治疗的晚期肾细胞癌。在一个有821位晚期肾细胞癌患者参与的随机、对照临床试验中，这些病人之前都接受过抗血管生成药物治疗并恶化。Opdivo治疗组和Afinitor（通用名：everolimus）对照组相比平均生存期从19.6个月延长至25个月。更重要的是Opdivo组有21.5%的患者应答持续了23个月，而Afinitor对照组只有3.9%的患者应答持续13.7个月。所以Opdivo继续显示应答时间优势，而且和PD-L1受体的表达无关。

【药源解析】：肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）在美国是成人最常见的一种肾癌，是泌尿系统中恶性度较高也是最常见的肿瘤之一。在中国肾癌的发病率在泌尿生殖系统肿瘤中占第二位，仅次于膀胱癌。肾癌的发病原因至今还不明确，手术治疗依然是早期患者的主要治疗手段，也是目前惟一可能治愈这类患者的治疗方案。对于转移性（晚期）病人，在Opdivo获批之前最常见的治疗方法是靶向疗法，但2007年获批上市的mTOR抑制剂Torisel （temsirolimus）是唯一一个在随机、对照试验中显示总生存期优势的上市药物。

和其它适应症一样，Opdivo治疗RCC也获得了FDA的突破性药物认定、快速通道、以及优先评审。Opdivo和另一个mTOR抑制剂Afinitor（2009年获批RCC）的头对头临床试验结果表明，Opdivo不仅能显著延长晚期RCC患者的平均生存期，总应答率和应答持续的时间都获得明显提高。这也正是免疫疗法的beauty所在。药源之前把Opdivo的疗效比作“乐透彩的大奖”，Opdivo不仅提高了中奖比率，更重要的是同时也大大增加了“中大奖”的人数。除了RCC之外，Opdivo已经获批治疗晚期黑色素瘤和非小细胞肺癌（非鳞癌），在多类其它肿瘤也显示出强大治疗潜力。Opdivo对晚期RCC患者的耐受性良好，常见副作用包括乏力、咳嗽、恶心、皮疹、呼吸困难、腹泻、便秘、食欲减退、腰痛及关节痛。

无容置疑在今后5年肿瘤免疫疗法将继续成为制药工业的最大研究热点之一。更多的免疫哨卡抑制剂将相继上市，这不仅包括更多的抗PD-1/PD-L1抗体（比如durvalumab），其它的免疫疗法（比如IDO抑制剂、STING激动剂）以及细胞疗法（比如各种CAR-T、TCR）也将以最快速度进入临床，占领预计将高达350亿美元的免疫抗肿瘤市场。其中制药工业的一个重要工作是开发不同配对的复方组合，比如Opdivo和Yervoy复方组合已经获得FDA批准上市，用于治疗转移性黑色素瘤。虽然这些复方组合的疗效优势已经获得证实，但同时增加的副作用还有较大的不确定性。比如阿斯列康最近因为T790变异EGFR抑制剂AZD9291和PD-L1抗体durvalumab组合在临床试验中发现肺间质损伤而暂时中止试验。所以抗肿瘤免疫疗法和其它疗法如何搭配、组合将会是未来5年临床开发的重大课题。

虽然各个公司推进抗肿瘤免疫疗法的速度和强度前所未有，但不得不说其中很多PD-1/PD-L1抑制剂作为单方开发的商业价值已经非常有限。这不仅因为施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda已经远远领先其它同类药物，而且就目前来看不仅Opdivo和Keytruda、以及其它抗PD-1抗体的疗效和安全性相似，就是抗PD-1和PD-L1抗体的临床数据也没有明显差距。所以其他竞争者要想在落后情况下获得较大的市场份额必须寻找竞争优势，比如Incyte以7.7亿美元的总额收购江苏恒瑞的抗PD-1抗体就是为了开发和其IDO抑制剂epacadostat的复方组合。虽然之前Incyte已经与默沙东、施贵宝、罗氏、和阿斯列康的PD-1/PD-L1抗体有复方组合合作，但在愈来愈严重的价格压力之下开发自己的产品组合显然有更多的定价话语权。除此之外，开发针对这些药物有明显临床区分的靶向药物输送系统也是一个开发途径。