所有抗癌药都是免疫疗法？

【新闻事件】：昨天《Science Translational Medicine》发表一篇评论文章点评同期发表的一篇关于T-DM1 在乳腺癌动物模型的原创文章。T-DM1（商品名Kadcyla）是赫赛汀与细胞毒药物emtansine组成的抗体-药物偶联药物（ADC），已经上市用于HER2阳性晚期乳腺癌。原来认为的机理是赫赛汀选择性地和HER2结合，然后内化，释放细胞毒emtansine杀死癌细胞，这样比系统给药emtansine的安全性更好。原来以为这是故事的结尾，但这篇文章认为这可能只是故事的开头，因为在小鼠实验中肿瘤细胞被杀死后肿瘤组织的免疫细胞不仅显著增加，而且都被激活。难道所有抗癌药物都有这个免疫成分？

【药源解析】：首先得说说这两篇文章的关系。那篇原创文章是瑞士和德国的科学家所写，但使用罗氏的药物Kadcyla。而那篇评论文章作者是罗氏员工，这当然不是不允许，但大家应该知道这种关系不一定能保持完全中立。

现在免疫疗法比较成功的肿瘤是那些免疫细胞比较容易侵入的肿瘤，如黑色素瘤和肺癌。乳腺癌除了三阴性乳腺癌外免疫细胞侵入较难，所以哨卡抑制剂效果不佳。乳腺癌是最大、最致命的肿瘤之一，如果能通过化疗打开肿瘤组织对免疫系统的防范那将是一个重要的突破。在这篇原创文章中，T-DM1治疗不仅增加肿瘤组织的CD4+/CD8+ T细胞数量，而且IFN分泌增加，说明这些免疫细胞被激活。当然CTLA4/PD1表达也增加，这也是免疫系统被激活的一个标志因为这些控制系统在免疫激活时也要启动以保证免疫应答失控。但是如果联合使用CTLA4/PD1抗体则可以进一步激活免疫系统。事实证明T-DM1和CTLA4/PD1抗体联用显著延长移植乳腺癌细胞的小鼠寿命，而且产生免疫记忆。另一个意外发现是进入肿瘤的CD4+多是Treg，但这这个环境中Treg并没有抑制CD8+细胞活性。

临床上也发现使用Kadcyla的确可以增加肿瘤组织CD4+/CD8+细胞数量，只是没有动物实验显著，但这显然为免疫疗法的理性复方组合提供一个方向。罗氏虽然是抗癌药大佬，但在免疫疗法的竞争中稍稍落后。Kadcyla虽然已经上市，但被英国的NICE认为价格与价值不符。所以Kadcyla与免疫疗法如哨卡抑制剂的组合是这个产品未来的一个重要成长方向。Kadcyla是第一个真正成功的ADC，上市不过两年时间，而CTLA4/PD-1抗体也同样年轻、没准更具颠覆性。这两类药物都与传统药物有较大区别，如果二者联用成为抗癌主流那将是真正的高科技。

那么是不是所有抗癌药都是免疫疗法呢？这个问题一时半会儿还说不清楚。当然很早就有人指出化疗的疗效有免疫系统的功劳，具体贡献多大就不好定量了。但这的确为抗癌药的研发提出一个重要问题。临床前很多模型用的是失去免疫功能的裸鼠，但如果免疫系统是疗效的一部分这个临床前体系需要改进。如果用和临床实际情况正相反的模型都能找到那么多抗癌药，那么以后是否抗癌药的研发成功率会有大幅度提高? 希望多年以后我们回顾这段历史会感慨“do you remember 30 years ago people were freaked out about cancer? That was hilarious。”

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