免疫疗法遍地开花：大、小分子双管齐下，免疫激活、抗耐受同时出击

作者：路人丙

【新闻事件】：今天施贵宝宣布将以12.5亿美元收购仅成立两年的生物技术公司Flexus，其中8亿美元首付，加4.5亿美元里程金。Flexus的主要资产是尚在临床前研究阶段的IDO抑制剂F001287。同一天，Celldex's的肿瘤疫苗 Rindopepimut (Rintega®)获得FDA 突破性药物地位，用于治疗 EGFRvIII阳性GBM脑瘤。

【药源解析】：随着PD-1抑制剂和CAR-T技术的成熟，癌症免疫疗法作为一个宏观概念已经在抗癌领域站住脚跟。当然现在的免疫疗法还都是生物大分子甚至细胞，成本很高、使用不方便。小分子免疫疗法是明显的下一个目标，很多抗癌药企业都在涌向这个领域，尤其是没赶上PD-1大潮的企业。

吲哚胺2,3双加氧酶(IDO)是研究比较充分的小分子癌症免疫疗法靶点，去年罗氏曾以10亿美元获得Newlink的IDO抑制剂NLG919的合作开发权。IDO是色氨酸代谢的主要酶之一，原来以为只是控制必要氨基酸的供给，后来发现在调控T-细胞方面有重要功能。肿瘤细胞逃避免疫细胞惩罚的一个主要机制是通过在肿瘤组织过度表达IDO这样的酶来抵抗免疫活性。抑制IDO这样的酶则可以令肿瘤细胞失去保护伞。

另一个通过免疫系统征服肿瘤的思路是癌症疫苗，这是一个更古老的概念，但技术转化一直不理想。最早的（也是目前唯一的）癌症疫苗厂家Dendreon因经营不善已于去年破产，今天Valeant宣布将以约5亿美元收购其资产。去年葛兰素MAGA-3实验则以高调失败结束。所以Celldex's的Rindopepimut获得FDA 突破性药物地位无疑是对癌症疫苗的一个好消息。Rindopepimut是针对致癌基因EGFRvIII 的疫苗，在三个二期临床实验中显示无进展生存期和总生存期疗效。约30%GBM患者有过度活跃的EGFRvIII。

虽然免疫疗法现在遍地开花，大分子、小分子，诱导免疫活性、抑制免疫耐受都吸引了大量投资，但临床前资产就动辄十几亿美元显示这个领域已经过热了。记得有投资者说如果临床前资产开始IPO就是该退出的时候了，而Flexus这种交易比IPO还任性。临床前项目的风险依旧很大，全新靶点药物能否通过二期临床的概念验证基本和掷骰子没区别，无论机理如何诱人、临床前疗效如何惊艳。比如虽然IDO长期缺失机体可以找到代偿机制，但急性抑制还是副作用很大，疗效也有很大不确定性。我们支持资本进入高风险、高回报领域，也理解抗癌市场的巨大机会成本，但我认为现在免疫疗法投资已经开始进入泡沫阶段。

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